（湖南省肿瘤医院 湖南长沙 410013）
摘要：目的 评价DOS方案（多西他赛联合奥沙利铂及替吉奥）在Ⅲ期进展期胃癌新辅助化疗的有效性及安全性。方法 89例局部进展期的胃癌患者术前随机分成研究组及对照组，研究组44例采用DOS方案新辅助化疗3周期，对照组45例采用SOX（奥沙利铂联合替吉奥）方案新辅助化疗3周期；评估疗效后进行胃癌根治术，术后继续化疗3周期。观察患者的R0切除率，病理缓解率，3年复发转移率及生存率以及手术相关并发症和化疗的相关不良反应。结果 研究组RO切除率为95.45%（42/44），对照组为82.22%（37/45），研究组要高于对照组，两组有统计学差异（P＜0.05）；研究组病理缓解率（PCR+nPCR）高于对照组，研究组为59.09%（26/44），对照组为37.7%（17/45），两组差异有统计学意义；研究组3年复发转移率为34.09%（15/44），对照组为53.33%（24/45），对照组的复发转移率高于研究组，但两组差异未达到统计学意义（P＞0.05）；研究组1年、2年、3年生存率为分别为95.45%（42/44），86.36%（38/44），70.45%（31/44），对照组为91.11%（41/45），71.11%（32/45），62.22%（28/45），两组生存曲线无统计学差异（P＞0.05）；两组的手术相关并发症及化疗相关不良反应发生率无统计学差异（P＞0.05）。结论 DOS方案用于局部进展期胃癌能提高R0切除率及病理缓解率，且不明显增加不良反应和手术并发症。
关键词：胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围内其发病率排名第五，肿瘤相关性死亡排名第三，亚洲尤其是东亚为高发区，胃癌发生率明显高于世界平均水平［1-2］。临床分期决定了胃癌患者的预后。外科治疗是目前惟一可能根治胃癌的手段，早期胃癌根治性手术后，５年生存率可达９０％［３］，而一旦就诊时已处于进展期，即使行根治性切除术，也有６０％的患者会出现局域性复发或远处转移［４］。在我国，进展期患者仍然是胃癌患病人群的主体，比例达80%左右，即便扩大手术切除和淋巴结清扫范围，单纯外科治疗也无法获得更多人群生物学意义上的根治。为了进一步提高进展期胃癌的临床治愈率，术前新辅助治疗越来越受到关注。然而，目前仍没有一个标准的治疗进展期胃癌的新辅助化疗方案。本实验主要探讨不同的新辅助化疗方案对进展期胃癌患者的疗效及安全性评估。
1.材料与方法
1.1一般资料及入排标准
选取2011年6月-2013年12月在我院诊治的进展期胃癌患者89例（其中男 64 例，女 25 例，年龄21—69 岁 中位年龄 54岁），所有入组患者均为初治，符合胃癌诊断标准，均通过胃镜活检确诊为胃腺癌；行全身CT检查、电子胃镜及超声内镜，骨扫描进行临床分期，根据美国肿瘤研究联合委员会（AJCC）制定的第 7版癌症分期标准判定为Ⅲ期；年龄不超过70岁，ECOG评分≤2分，WBC＞4.0×109/L，HB≥90g/L，肝肾功能无异常；无其他化疗及手术禁忌症，无活动性出血及肠梗阻；无远处转移；所有患者进行数字化随机分组，分为研究组和对照组，并签署知情同意书。两组患者基线资料无统计学差异，详见表1。
1.2 治疗方法
研究组采用多西他赛（75mg/m2，静滴），奥沙利铂（130mg/m2静滴），替吉奥（40mg bid，口服14天）三药联合方案，每3周一次，化疗3周期后休息1月评估疗效进行胃癌根治手术，对照组采用奥沙利铂（130mg/m2静滴），替吉奥（40mg bid，口服14天）两药联合方案，每3周一次，同样化疗3周期后评估疗效行手术。所有患者术后继续化疗3周期。
1.3 观察及评估标准
所有患者每周查血常规，每周期化疗开始前检查肝肾功能，3周期化疗后行全身CT检查评估疗效，全部治疗结束后所有患者每3个月门诊随访一次，定期行胸腹部CT、骨扫描检查。共随访三年，两组无失访者。
疗效评估标准 采用RECIST1.1标准评估临床疗效 完全缓解（CＲ）：肿瘤完全消失，持续 4 周以上，无新发病灶；部分缓解（PＲ）：肿瘤缩小 50% 以上，维持 4周以上，无新发病灶；稳定（SD）：肿瘤缩小 50% 以下或增大未超过 25%；进展（PD）：肿瘤增大 25% 以上或出现新发病灶。病理缓解标准 采用DWORAK 肿瘤退缩分级标准0分（完全无反应，无肿瘤退缩）；1分（极少数肿瘤细胞退缩）；2分（部分肿瘤细胞退缩）；3分（大部分肿瘤细胞退缩）；4分（完全肿瘤细胞退缩）。
1.4 统计学方法
全部数据采用SPSS18.0统计软件进行统计分析，Kaplan-Merier法计算生存率，计数资料采用X2检验，计量资料采用t检验，P值＜0.05提示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者R0切除情况，病理缓解率及复发转移情况比较
研究组RO切除率为95.45%（42/44），对照组为82.22%（37/45）研究组要高于对照组，两组有统计学差异（P＜0.05）。术后病理缓解评分达4分者为完全病理缓解（PCR），达3分者为接近完全缓解（nPCR），研究组PCR+nPCR共26例，对照组为17例，见表2，两组差异有统计学意义（P＜0.05）见表3；研究组3年复发转移率为34.09%（15/44），对照组为53.33%（24/45），对照组的复发转移率高于研究组，但两组差异未达到统计学意义（P＞0.05），见表3。
3讨论
进展期胃癌传统的治疗方式是手术，但术后易发生复发，转移。进展期胃癌中约有 40% ～ 60% 的患者术后首发且唯一复发灶是腹膜转移；腹膜转移是导致约 20% ～ 40%胃癌患者死亡的直接原因。肿瘤复发、转移除了与外科切除和淋巴结清扫彻底与否有关以外，更为重要的是由于潜在微转移灶的存在及其进一步生长、增殖。手术切除原发肿瘤可能会刺激剩余肿瘤细胞的生长肿瘤周围组织在术后血供改变影响化疗药浓度及效果。理论上新辅助化疗能够缩小肿瘤体积，提高R0切除率；消除肿瘤潜在微转移灶，减少淋巴及血行转移的风险；能抑制肿瘤细胞活性，降低种植转移的风险；评估肿瘤对化疗药物的敏感性。新辅助治疗可剔除不宜手术治疗的患者，部分生物学行为差的胃癌，肿瘤进展迅速，新辅助治疗期间即可出现局部广泛浸润和远处转移，这类患者即便行手术切除也很快复发转移。
目前，可切除的进展期胃癌术前进行新辅助化疗的理念已经被广泛认可，MAGIC研究是第一个在胃癌新辅助治疗实验中取得阳性结果，其试验组术前、术后各行3周期ECF方案化疗，对照组为单纯手术组，结果显示随机分到化疗组的患者总体生存率显著优于单纯手术组［5］，且耐受性良好，两组手术并发症发生率无统计学差异，自此NCCN指南于2008年作为一类证据推荐。但患者的长期预后仍不尽人意，不到40%的患者能生存超过5年［5、6］。因此，探寻一个更好的化疗方案非常有必要。
多西他赛是从欧洲紫杉的针叶中提取，经半合成而获得的抗微管类药物，属于细胞周期特异性药物，稳定微管作用比紫杉醇大两倍，抗瘤谱及抗瘤活性均大于紫杉醇，与顺铂及5-fu无交叉耐药性。DCF方案作为一线化疗方案用于进展期胃癌，与CF方案对比有OS的显著获益及2年生存率的提高［7］。DCF用于术前，Ferri等发现能提高手术R0切除率和完全病理缓解率（95%的患者实行了根治术并全部R0切除，PCR达9%），且没有发生治疗相关或手术相关的死亡［8］。其他一些Ⅱ期临床试验也发现与多西他赛联合的新辅助化疗能有更高的R0切除（90%~96%）和完全病理缓解率达10%~17%［9-12］。Lorenzen等认为以多西他赛为基础的化疗方案能带来更高的病理缓解率且PCR与更好的生存获益有关［13］。替吉奥（S-1）是由日本Taiho制药公司最先研制的口服抗癌药，其主要成分为替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾。其半衰期长，肿瘤组织中浓度高，特别是消化道，在晚期胃癌中有较好的疗效。研究表明，S-1在肿瘤中的药物浓度是5-Fu的4倍，而在腹腔中更高达5.5倍[14]，多西他赛（docetaxel）与替吉奥胶囊（S-1）联合应用，在胃癌腹膜转化治疗中表现出了较好的临床效果[15]。奥沙利铂是第三代铂类化疗药，主要用于消化道肿瘤，由于其消化道反应及骨髓毒性均小于顺铂，常常与氟尿嘧啶类联用替代CF方案，目前SOX（奥沙利铂联合替吉奥）方案被用于胃癌术后辅助化疗、Ⅳ期胃癌患者的一线治疗，以及进展期胃癌的新辅助化疗。DOS方案是DCF的改良方案，本实验观察到，术前使用DOS方案，较SOX方案，能进一步提高患者的R0切除率及PCR率，降低术后复发率，而不增加手术并发症，患者的耐受性良好，OS有延长的趋势，虽未达到统计学差异，这可能一是与样本量太小，以及随访时间不够长有关，二则是复发转移的患者采取了后续治疗，一定程度上延长了生存时间，抵消了DOS的作用。
总之，DOS方案用于进展期胃癌的新辅助化疗具有一定的临床前景，值得扩大样本量做进一步探究。
参考文献
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论文作者:杨晓琳,殷先利,郭戈杨,罗英,刘淮,李蓉蓉,向芳
论文发表刊物:《航空军医》2017年第12期
论文发表时间:2017/8/25
标签：胃癌论文; 肿瘤论文; 患者论文; 方案论文; 统计学论文; 进展论文; 对照组论文; 《航空军医》2017年第12期论文;