聂芳娜1 薛华华2 曹书伟3 1北京市房山区第一医院血液内科 北京市房山区 102400；2北京市房山区第一医院血液内科 北京市房山区 102400；
3北京市房山区第一医院血液内科 北京市房山区 102400
【摘 要】目的：探讨真性红细胞增多症（Polycythemia Vera，PV）的临床表现，血液学特点及疾病的合理治疗。方法：回顾并分析我院7年来真性红细胞增多症患者30例。结果：真性红细胞增多症患者多为中老年人，脑血管病发病率高，骨髓及骨髓活检提示造血细胞均增生，染色体均正常，JAK2V617F基因突变率极高，羟基脲抑制血细胞增殖，干扰素可使脾脏缩小，骨髓增生程度减轻。结论：真性红细胞增多症是一种骨髓多能干细胞疾患，羟基脲联合干扰素治疗，效果更好。
【关键词】真性红细胞增多症；JAK2V617F基因突变；羟基脲；干扰素
Clinical Analysis of 30 Cases of Polycythemia Vera
Nie Fangna1，Xue Huahua2，Cao Shuwei3
1.Department of hematology，First hospital of Fangshan，Fangshan，Beijing，邮编，102400，China；2.Department of hematology，First hospital of Fangshan，Fangshan，Beijing，邮编，102400，China；3.Department of hematology，First hospital of Fangshan，Fangshan，Beijing，邮编，102400，China；
【Abstract】Objective：To explore Polycythemia Vera about
Clinicalmanifestations，hematologicalcharacteristics
and reasonable treatment. Methods：To review 30 cases with Polycythemia Vera of our hospital in the past seven years. Results：The mostly elderly patients of polycythemia vera，has high incidence of cerebrovascular disease，bone marrow biopsy and bone marrow hematopoietic cells are prompted
proliferation，chromosomes are normal，the high mutation rate of JAK2V617F JAK2V617F high mutation rate，hydroxyurea can inhibit cell proliferation，interferon can reduce spleen size also canr educe the degree of bone marrow hyperplasia. Conclusion：Polycythemia vera is a disorder of bone marrow pluripotent stem cells，hydroxyurea in combination with interferon therapy is better.
【Key words】 Polycythemia Vera mutation rate of JAK2V617F hydroxyurea interferon
【中图分类号】R555+.【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-03-027-03
真性红细胞增多症是（Polycythemia Vera，PV）一种克隆性以红细胞异常增生为主要表现的骨髓增殖性肿瘤，外周血中红细胞和全血容量绝对增多，常伴有白细胞和血小板增多，多数患者有JAK2V617F基因突变，临床特征有皮肤黏膜红紫、脾大和血管及神经系统症状，干扰素与羟基脲是PV主要的治疗方法，现对我院2008年1月～2015年11月间诊治的部分PV患者进行了回顾性分析，探讨PV的临床表现，血液学特点及疾病的合理治疗等。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集我院2008年1月～2015年11月诊治的30例PV患者，疾病诊断及疗效判定标准符合文献［１］。回顾性分析其性别、年龄、主要临床表现、实验室检查项目、治疗方案等，总结疾病的特点，了解疾病转归。
1.2 统计学方法
应用SPSS18.0 软件，正态分布计量资料用x±s 表示，计数资料用χ2检验。
2结果
2.1 年龄分布及性别比例
30例 PV患者，年龄在 33～76岁，中位年龄 61.0岁，平均年龄57.8岁，＜30岁 0 例（0%），31～40岁 2例（6%），41～50 岁 6例（20%），51～60 岁 4例（13%），61～70 岁 14例（47%），71～80 岁 4例（14%），30例PV患者中，男20例，女10例 男女比例为 2∶1，（20 vs10例）。
2.2 主要临床表现，见表1。
PV患者临床表现多样，可有皮肤粘膜发红，神经精神症状如头痛、头晕、眼花、晕厥，消化性溃疡，高血压，肝脾肿大，严重的类型有脑梗死，心肌梗死等，结合本资料，可以看出，我院PV患者头晕，脾脏重大，脑梗死，高血压，冠心病发生率较高。
2.3检查项目
2.3.1血常规
血常规三系升高8例，血红蛋白和血小板同时升高7例，血红蛋白和白细胞同时升高5例，单纯血红蛋白升高10例，白细胞最高达27.2*109/L，血红蛋白最高215g/L，血小板最高达493*109/L。
2.3.2骨髓象、骨髓活检、JAK2V617F基因突变、BCR/ABL基因检测，JAK2V617F基因突变与脑梗死关系见表2
30例患者骨髓象均提示增生活跃或者明显活跃，骨髓活检均提示造血容量增多，多在40%～80%，30例患者均做JAK2V617F基因突变检测、BCR/ABL基因检测，60%患者JAK2V617F基因突变阳性，100%患者BCR/ABL基因检测阴性，骨髓象及骨髓活检分别见表2，表3。
表2提示JAK2V617F基因突变阳性，脑梗死发生率高。
2.3.3 骨髓中性粒细胞碱性磷酸酶（ＮＡＰ）、染色体核型、凝血功能、腹部彩超等。
30例患者中NAP积分在60～235，染色体均为正常核型，患者中凝血未见异常15%，单纯APTT延长占7%，APTT延长伴有PTA下降占46%，腹部彩超提示脾大30%，未见肝脏肿大。
2.4 治疗方案
30例患者共治疗2月，有15例接受羟基脲（ＨU）治疗，羟基脲每天1.0～2.5，分2～次口服，ＣＲ6例（40%），15例患者接受羟基脲加干扰素治疗，羟基脲每日剂量为1.0～2.5，分2～次口服，干扰素 300万单位，隔日1次治疗，ＣＲ12例（80％），2组比较有显著性差异（P<0.01），治疗的部分患者同时应用活血药改善头晕，改善循环治疗。
3讨论
真性红细胞增多症是一种骨髓多能干细胞疾患，表现为红系、粒系、巨核系三系细胞明显增生，以红系增生为主，发病以中老年为主，我院资料分析结果表明发病年龄与报道基本一致。PV患者常常隐袭性起病，初始症状多无特异性，大多数PV患者因红细胞和血小板升高，血流缓慢引起头晕，脾大主要是由于脾脏充血，许多患者由于红细胞压积和血容量绝对增多，血液黏滞度增高，血流减慢，血管内压力增高以及血管壁营养障碍，导致毛细血管被动扩张，血管内皮损伤从而引起血管栓塞，血栓栓塞是其主要临床表现，相关文献报道，临床表现有心肌梗死［6］，脑梗死［7］，短暂性脑缺血发作［8，9］，腘动脉栓塞［10］等，我国许多文献也有相关报道，PV合并脑血管病的特点：①以血管病为首发症状的患者其本身症状可不明显，仅按脑梗死治疗疗效欠佳，并可在短期内多次发生脑卒中，以多发性脑梗死最常见。②影像学发现脑梗死以小造型为多，病灶主要见于脑叶、基底节、内囊，而脑干、小脑罕见。③患者年龄较轻，本组数据发现，患者脾大，脑梗死、短暂性脑缺血发作，高血压发生率高，脑梗死危害严重，部分脑梗死患者遗留有后遗症，生活质量明显下降，我们数据结果提示多数患者脑梗死部位位于基底节区，3例患者合并脑梗死发病年龄30岁左右，与报道基本一致。
JAK2V617是在真性红细胞增多症发病机制中最具有价值的异 常基因。JAK2V617F突变是发生在造血干细胞水平的获得性细胞突变，该突变是发生于JAK2 基因12号外显子的一种高频点突变，即位于
12 号外显子第1849位核苷酸 G 被 T 取代，导致JAK2假激酶结构域617位缬氨酸改变为苯丙氨酸，假激酶结构域失去了激，酶活性自我抑制能力，导致JAK2异常活化。JAK2V617F 是一种组成性酪氨酸激酶，能激活JAK-STAT 信号传导途径，磷酸化STAT5 转移至细胞核与 DNA-STAT5 结合位点结合，活化细胞增殖基因转录，使得髓系造血祖细胞对生长因子高度敏感，导致血细胞增殖失控，所以JAK2V617F基因突变与真性红细胞增多症疾病中的外周血细胞增高以及血栓栓塞等有关系。JAK2V617F基因突变的发现，对骨髓增殖性肿瘤确诊具有非常重要的指导意义［2-3］，并使靶向治疗成为可能，国内外报道［4-5］，JAK2V617F在PV中的阳性率约为 65%～97%，我院资料提示60%PV患者JAK2V617F基因突变阳性，有着很高的比例。
目前国外JAK 激酶抑制剂正在进行临床实验，但进入临床应用还需要时间，且疗效和副作用还需要观察，羟基脲［11，12］，干扰素［13-16］是PV主要的治疗方法。干扰素有以下作用，1.抑制骨髓细胞增殖。2.促进细胞凋亡。3.免疫调节作用。4.抑制骨髓纤维化。羟基脲是核糖核苷还原酶抑制剂，抑制NNA合成，对PV患者的骨髓增生有较强的抑制作用，本组病例发现，羟基脲联合干扰素取得较好疗效。
临床及时发现PV患者，适当抑制骨髓造血，减少并发症，延缓病情，延长生存期，干扰素及羟基脲取得很好的疗效，在病人追踪及随访发现，干扰素及羟基脲维持时间，维持剂量，以及疗效不统一等存在很大差异，有待进一步观察及研究。
参考文献：
［1］ Tefferi A，Varidiman JW. Classification and diagnosis of myeloprolifera-tiveneoplasms：the2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithm〔J〕.Leukemia，2008；22（1）：14-22.
［2］Inami T1，Okabe M2，Matsushita M，et al.JAK2 mutation and acute coronary syndrome complicated with stent thrombosis.
Heart Vessels.2016 Jan 29.
［3］Crespo AM1，Abraira L1，Guanyabens N1，et al.Recurrent Stroke with Rapid Development of Intracranial Stenoses inPolycythemia Vera. J Stroke Cerebrovasc Dis.2016 Jan 26.
［4］Hussain Bahbahani，a，Khaled Aljenaee，bandAbdelhaleem Bellac，et al.Polycythemia vera presenting as acute myocardial infarction：An unusual presentation.J Saudi Heart Assoc. 2015 Jan；27（1）：57–60.
［5］Lee SY1，Lim BL. Transient ischaemic attackas first presentation ofpolycythaemia vera. Ann Acad Med Singapore.2014 Nov；43（11）：561-3.
［6］Michiels JJ1，Berneman Z，Gadisseur A，etal.Aspirin
-responsive，migraine-liketransientcerebral and ocular
ischemicattacks and erythromelalgia in JAK2-positive essential thrombocythemia andpolycythemia vera. Acta Haematol.2015；133（1）：56-63.
［7］Levine ＲL，Wemig G. Ｒole of JAK-STAT signaling in the pathogenesis ofmyeloproliferative disorders〔J〕. Hematology Am Soc Hematol Edu Pro-gram，2006：233-9，510.
［8］ 傅晨晓，周合冰，闫树旭.真性红细胞增多症并发血栓栓塞的早期诊断研究［J］.中国实验诊断学. 2012，16（1）：142-144.
［9］付荣凤，宣 旻，张丽艳等.604 例低危原发性血小板增多症患者的临床特征及血栓危险因素分析［J］. 中华血液学杂志. 2014，35（9）：785-790.
［10］Barbui T1，Thiele J2，Vannucchi AM，et al.Rationale for revision and proposed changes of the WHO diagnostic criteria forpolycythemia vera，essential thrombocythemia and primary myelofibrosis. Blood Cancer J.2015 Aug 14；5：e337.
［11］Zulec M，Volf A，Puharić Z. Hyperbaric oxygen therapy in treating post-ischemic pain caused bypolycythemia vera
complications：a case report. Undersea Hyperb Med.2015 Nov-Dec；42（6）：607-11.
［12］Holger Cario，Mary Frances McMullin，andHeike L. Pahl Clinical and hematological presentation of children and adolescents with polycythemia vera. Ann Hematol. 2009 Aug；88（8）：713–719.
［13］Abyad A1，Kligman E. Primarypolycythaemia verain the elderly.J Int Med Res.1994 Mar-Apr；22（2）：121-9.
［14］Heinz Gisslinger，1Oleh Zagrijtschuk，2Veronika Buxhofer-Ausch，3，et al.Ropeginterferon alfa-2b，a novel IFNα-2b，induces high response rates with low toxicity in patients with polycythemia vera.Blood. 2015 Oct 8；126（15）：1762–1769.
［15］Alfonso Quintás-Cardama，1Omar Abdel-Wahab，2Taghi Manshour，et al.Molecular analysis of patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia receiving pegylated interferon α-2a.Blood. 2013 Aug 8；122（6）：893–901.
［16］M Sionidou，D Spyratos，D Chloros，et al.Interferon α–induced sarcoidosis to a patient with polycythemia vera. Published online 2011 May 10.
作者简介：聂芳娜，学历硕士，职称主治医师，研究方向（骨髓增值性疾病，再生障碍性贫血）。
尹宏亮，男，46岁，大学学历，副主任医师，从事结核病临床治疗工作，本钢胸科医院四病房，电话：13081360948电子信箱：cfr1971@163.com
论文作者:聂芳娜 薛华华,曹书伟
论文发表刊物:《系统医学》2016年第2卷第3期
论文发表时间:2016/4/25
标签：患者论文; 红细胞论文; 骨髓论文; 羟基论文; 真性论文; 干扰素论文; 房山区论文; 《系统医学》2016年第2卷第3期论文;