南通大学附属南通市第三人民医院放疗科 226001
【关键词】丙戊酸钠；卡马西平；横纹肌溶解
1、病例介绍
患者，男，64岁，2014年2月因“肺癌伴颅内转移”于我科行颅内转移灶放射治疗。治疗期间多次出现四肢强直抽搐伴大小便失禁，持续约30秒后自行缓解，考虑症状性癫痫，予加用丙戊酸钠片剂（湖南湘中制药 批号130118 生产日期：2013.12.06）（0.4 tid）口服控制癫痫发作。定期随访肝功能及血常规均正常，未再有癫痫发作，出院后未停用丙戊酸钠。2014年7月7日患者因“腰骶椎转移引起神经病理性疼痛”再次来院治疗。查肝肾功能均正常。入院当日即予“盐酸羟考酮缓释片、卡马西平片（齐鲁制药 批号：4100372LA 生产日期：2014.03.14）”镇痛治疗，为保证镇痛疗效，卡马西平逐渐加量致0.4 tid。治疗后第9天起患者再次出现癫痫发作，同前相仿；次日出现“乏力伴四肢肌肉酸胀”，尿色明显加深。体检：生命体征平稳，巩膜轻度黄染，四肢肌肉轻度肿胀。相关检查：肝功能ALT 344U/L、AST 718U/L、ALB 36.7g/L、TBIL 65 umol/L、DBIL 48.4umol/L、IBIL 16.6umol/L，血常规：WBC 22.09 *10^9/L、NEUT%：88.2%、RBC：3.99、HGB118g/L、PLT 206*10^9/L，PT 17.8S。肾功能UREA 27.3mmol/L、CREA 286.4umol/L。尿常规提示血红蛋白尿。结合患者病情，血常规红细胞水平正常，不考虑溶血，高度怀疑横纹肌溶解。进一步查心肌酶谱：CK：103900U/L、HBD H：1336U/L、TROPONINI：0.283ng/ml、CK-M B：>300.0ng/ml、Myoglob in：>120 0.0ng/ml、cTnT：阳性。诊断：横纹肌溶解综合征 急性肝损害 急性肾损害。回顾患者住院经过，其他使用的药物有 “艾迪注射液”及“胸腺肽”，但患者多次住院均使用此类药物，未有异常反应。住院期间未有过度劳累，无上呼吸道感染病史，未进食海鲜等特殊食物。查阅相关文献排除其他相关因素，考虑“癫痫发作及卡马西平中毒”引起横纹肌溶解可能大。遂立即停用卡马西平，并予大量补液水化、碱化尿液、肝素抗凝、乌司他丁清除炎症介质、激素减轻炎症反应、白蛋白增加胶体渗透压等治疗，并予行CRRT清除毒素、炎症介质并替代肾功能，丙戊酸钠维持0.4 tid 口服不变。经积极抢救治疗后患者肝肾功能渐恢复正常，尿色转清，肢体肿胀缓解，病情缓解。遂行腰骶椎转移灶放疗后好转出院。
2、讨论
丙戊酸钠（valproic acid，VPA）作为经典一线抗癫痫药物，是全面性发作及特发性全面性癫痫的首选用药（1），其体内代谢过程复杂，是众多代谢酶的底物。而卡马西平（carbamazepine，CBZ）为强有力的肝酶诱导剂，增加肝脏葡萄糖醛酸化作用，增加肝微粒体细胞色素P450酶活性，使VPA在肝脏代谢增加，血药浓度下降（2），有研究发现合用CBZ可显著降低VPA的血药谷浓度，使抗癫痫作用明显下降（3）。有学者认为VPA与CBZ合用时常需增加剂量1.5～2倍，VPA浓度才能达到有效血药浓度范围（4）。
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卡马西平（CBZ）常用于治疗神经病理性疼痛，其药理主要通过阻滞各种细胞膜钠离子通道的兴奋，抑制异常高频放电的发生和扩散起作用（5）。与VPA联用时，VPA可增加CBZ活性代谢产物——卡马西平环氧化物，延长半衰期，提高血药浓度，加之VPA可置换CBZ，使CBZ血药浓度升高而出现毒性反应（6）。
该患者平素口服VPA维持，因联用CBZ后致VPA血药浓度下降（卢建等（7）]研究发现CBZ与VPA合用时VPA血药浓度下降约35%），从而癫痫发作，引起肌肉强直、损伤，横纹肌破坏；同时VPA抑制肝酶合成，影响CBZ代谢，致血药浓度升高，毒性增加，亦可出现肌肉痉挛、震颤，诱发横纹肌溶解。郑琦涵（8）等曾有高于正常剂量CBZ诱发横纹肌溶解的报道。（检索文献未发现正常剂量CBZ引起横纹肌溶解报道）。
上述两种原因均可引起肌肉强直抽搐，引起横纹肌损伤，但从属关系暂无法考证（未能有条件监测血药浓度）。
3.体会
在放疗科及肿瘤科，恶性肿瘤脑转移患者的癌痛与癫痫发作往往并存，VPA控制癫痫发作，CBZ常用于治疗神经病理性疼痛，两者的合用越来越常见，两种药物均通过肝脏代谢，之间存在着复杂的相互作用，引起血药浓度的波动，影响治疗效果和毒性反应，在控制癫痫方面，李苗霞（9）等亦观察到联合用药控制癫痫发作与单独用药相比，有效率反而有所下降，而不良反应稍有增加的趋势。所以临床医师应熟知其代谢特性及相互作用，并动态监测肝肾功能和血药浓度，才能正确为病人选择合适的药物，避免意想不到的毒副反应。
参考文献：
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[3]陈卓佳等：卡马西平对癫痫患者丙戊酸及其毒性代谢物血药浓度的影响.药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2014，49（4）：530-534.
[4]Bourgeois BF．Pharmacologic interactions between valproateand other drugs[J]．Am J Med，1988，84：29-33．
[5]Tanelian DL，Brose WG．Neuropathic pain call be reliev-ed by drugs that are use-dependent sodium channel block-ers：lidocaine，carbamazepine，and mexiletine[J]．Anes-Thesiology，1991，74（5）：949．
[6][9]李苗霞，汪铁山等 2种抗癫痫药血药浓度监测1490例次结果分析 Central South Pharmacy．May 2011，Vo1．9 No．5 中南药学2011年5月第9卷第5期：386-388
[7]卢建，张旭晖．卡马西平与丙戊酸钠合用治疗癫痫患儿的血药质量浓度监测EJ3．实用儿科临床杂志，2004，19（10）：879—880．
[8]郑琦涵等 重度卡马西平中毒并发横纹肌溶解症1例 中国中西医结合急救杂志2012年3月第19卷第2期Chin J TCM WM Crit Care，March 2012，Vo1.19，No．118.
论文作者:许映华,李伟,王明伟,李曙光
论文发表刊物:《航空军医》2015年6期供稿
论文发表时间:2015/12/15
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