战胜瘟疫：从诺贝尔医学奖看20世纪免疫学进展，本文主要内容关键词为：诺贝尔论文,免疫学论文,瘟疫论文,进展论文,世纪论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
中图分类号：N031 文献标识码：A
在人类文明进程的各类灾害中，瘟疫给人类社会造成的威胁巨大，危害深重。疟疾、天花、黄热病、鼠疫等各类传染病夺去了无数人的生灵。在刚刚结束的20世纪，仅天花就夺走3亿人的生命，相当于该世纪发生的所有战争死亡人数的3倍以上。为此诺贝尔医学奖自1901年设立以来在20世纪共颁发的91次中，免疫学研究以及与此相关的各类传染病防治就获奖26次，占28.57%，足见其比重之高份额之巨。本文就此做一简要梳理和扼要阐释。
1 基本情况
免疫学是研究自身防御及机体如何识别异物，并与之发生反应的一门基础医学。这门学科在生长、遗传、衰老、感染、肿瘤以及自身免疫的发生等方面均有重要作用[1]。免疫学发展的历史应追溯到16世纪，我国在预防天花方面走在世界的前列。人们采用轻型天花病人的痘痂，用棉花浸蘸以后塞入鼻孔来预防天花。直到18世纪末欧洲才有了牛痘的发明，英国医生琴纳于1796年5月成功地将牛痘疫苗接种到一个八岁男孩的身上。1881年法国科学家巴斯德首先采用病原菌毒素的接种方法防治某些疾病（如狂犬病的防治等），从而开创医学上的免疫学[2]。
进入20世纪以后，免疫学有了巨大的发展，特别是60年代以后，免疫学冲出了抗感染的狭小范围，进入到人类识别“自我”与“非我”的新时代。由于免疫学以及与此相关的各类传染病防治在医学研究中所具有的特殊地位，诺贝尔医学奖对这一领域以及与此相关领域给予26次颁奖，见下页表：
诺贝尔医学奖中免疫学／传染病防治成果奖基本情况表
疫苗／菌苗类：白喉抗毒素和破伤风抗毒素的发现(1901)，结核菌素的发现及预防(1905)，黄热病疫苗的研制(1951)，脊髓灰质炎疫苗的研制(1954)，疟原虫的发现（1902、1907），斑疹伤寒病原体为立克次体的阐明(1928)，乙型肝炎病毒及库鲁病朊病毒的发现（1976、1997）；免疫机理与免疫反应类：体液免疫与细胞免疫(1908)，过敏反应机理的阐明(1913)；抗体的产生：免疫耐受性的发现(1960)，天然选择学说和免疫系统的网络学说(1984)，产生抗体多样性的机制(1987)，细胞免疫机理的探明(1996)；防治类：百浪多息的抗菌效应的发现(1939)，青霉素及其对各种传染病的治疗作用的发现(1945)，链霉素的发现(1952)；其他免疫类：皮肤病的光疗发现(1903)，补体的发现(1919)，治疗麻痹的发热疗法(1927)，对红细胞血型即ABO血型的发现(1930)，抗体化学结构的研究(1972)，放射免疫测定法的发明(1977)，白细胞血型即人体组织相容性抗原（HLA系统）的发现(1980)，以及免疫抑制剂的发明(1990)等等。
2 疫苗／菌苗及传染病的防治
多少世纪以来，许多传染病严重的威胁着人类的生存与健康。早在1546年，法国内科医生法拉卡斯托里斯在《传染，传染病及其治疗》一书中，阐述了疾病的病原说，回答了何为传染的问题，可遗憾的是，他的理论在当时并未引起足够的重视，以至19世纪科学家们还在重新发现法拉卡斯托里斯早就知道的东西。1840年，德国病理学家亨利发表了《瘴气性疾病，传染性疾病和瘴气——传染性疾病》的考察结果，使疾病的传染理论才再一次充满了生机。巴斯德对微生物进行了20年的探索研究，以他杰出的工作证实了传染病由病原微生物所引起。
由于20世纪初传染病的发病率位居诸疾病之首，也由于微生物在疾病中的作用得到证明，科学家们都希望能第一个分离疾病因子并研究出它们的性质特点，对此进行了积极的搜寻与探索，诺贝尔医学奖对传染病病原的发现和疫苗的合成给予9次颁奖，分别是：
德国细菌学家、免疫学家贝林和日本学者北里柴三郎在非致死范围内给试验动物注射毒素，结果发现当剂量逐渐增加时这些动物的血清具有中和毒素的免疫能力。他们还证实，经过免疫的动物血清中产生了一种抗毒素，可抗御细菌和毒素。贝林此后还提出了白喉抗生素，挽救了成千上万儿童的生命。从此血清疗法成为征服传染病的一种普遍有效的手段，贝林也被誉为免疫学尤其是血清疗法的创始人[3]。由此，贝林荣获首届奖。
英国细菌学家罗斯和法国寄生虫病学家拉夫伦证实了人类的疟疾是由疟蚊传播的，只要消灭疟蚊就可预防疟疾的传播。从而获1902年和1907年奖。德国细菌学家科赫发现了结核杆菌及传染途径，指出患结核病的人是最有效的散布源，他们吐出的痰含有大量的结核杆菌，散布在地板、物品上，几天甚至几个月仍具有毒性，特别是通风不良、潮湿、肮脏的住房内更适合结核杆菌的生长[4]。科赫由于对结核病的研究，获得1905年奖。1928年获奖的法国细菌学家尼科尔，发现斑疹伤寒的病原体为立克次体，由虱、蚤为传播媒介，流行性的由虱子传染，地方性的由跳蚤传染，这一发现为预防和治疗斑疹伤寒做出了贡献。南非病毒学家泰勒研究黄热病及其防治方法，发现黄热病病毒是一种泛亲性病毒，严重损害人的内脏和神经系统，他用自己当实验品，在自己身上注射稀释过的病毒，终于培养出适合人体注射的减毒疫苗，征服了黄热病的威胁，由此获得了1951年奖。
1954年获奖的美国医学家恩德斯、韦勒和罗宾斯在非神经组织中培养脊髓灰质炎病毒获得成功，并在1953年研制成免疫疫苗，使人类从小儿麻痹中解放出来。获1976年奖的美国医学家布鲁姆伯格发现乙型肝炎病毒及它的起源以及传播机制，认为多次输过血的人，经常伴发肝炎，并证实在肝炎患者的血清中，带有肝炎病毒，它不仅传染给下一代，还能通过接触、输血、注射器传播，更重要的是乙型肝炎病毒携带者较多，具有很强的传染性。美国医学家盖达塞克首次发现库鲁病，确认库鲁病是由一种病毒引起的，它的传染途径是吃患病者的肉和脑而引起的，从而获1976年奖。
3 免疫机理及免疫反应的探明
随着病原体和疫苗的不断发现和研制成功，从理论上解释免疫机理的要求日感迫切。1908年奖颁发给了体液免疫的“侧链说”和细胞免疫的“细胞吞噬学说”，这是科学家探究现代免疫理论的开端。
德国免疫学家埃尔立希从1890年起，对免疫学研究作了大量的工作，提出免疫血清具有溶菌作用，提出免疫的“侧链学说”。发现用蓖麻蛋白等毒物进行注射，体内会产生抗体，抗体具有高度的特异作用[5]。由于细菌细胞的毒素有特异的受体，抗体结合到受体上，使抗原的致病作用被抑制或消失。使机体细胞产生更多的抗体从细胞上脱离进入血液，起到中和抗原的作用。他认为抗原与抗体的结合是化学结合，正如强酸与强碱反映一样，但不遵守倍比定律，由“侧链学说”又科学的导出免疫化学和化学疗法理论的免疫疗法[6]。俄国生物学家梅奇尼克夫于1883年建立吞噬细胞理论，1884年发表《机体对细菌的斗争》，1892年发表《传染病的免疫教程》等著作，系统地阐述了吞噬细胞具有清除微生物或其他异物的功能，有抗病和灭病的作用，白血球在机体的炎症过程中有防御作用。
科赫研究所的艾尔立希的体液免疫理论和巴斯德研究所的梅奇尼克夫的细胞免疫理论是19世纪末研究免疫机制的两大学派。两大学派为了争得优先地位而各执一端，争论不休，梅奇尼克夫是孤军奋战，科赫、贝林是埃尔立希强有力的支持者，最后以体液免疫取胜而告终，细胞吞噬理论遭到了冷落。这个结果，大大推迟了对细胞基础的认识。对免疫学的发展产生了严重的后果。在理论上，免疫学的研究成了对抗体、抗原的化学结构的研究。在应用上，免疫学被局限在抗感染的狭小范围之内[7]。
从琴纳种牛痘预防天花，巴斯德的减毒菌苗预防炭疽病，到贝林使用被动免疫抗毒素疗法，使人们形成一种观念：免疫就是抗感染，就是对机体的保护反应。可是，1876年科赫在给结核病患者皮下注射结核菌素，有些人却引起了局部组织的坏死现象。1893年，有人在用破伤风抗毒素或白喉抗毒素马血清时，有人发生血清病，1900年兰德斯坦纳发现的血液凝集现象等，当时人们认为，这些病理现象是偶然的，无规律的。
突破旧免疫观念的是法国医生里谢，他通过反复实验，认识到免疫不只是抗感染对机体保护的作用，也会发生病理反应，这种病理现象不是偶然的，而是免疫的一种反映，一种规律性的现象，是对毒素敏感性增高的表现，并提出过敏反映三要素：注射过的比没注射过的敏感得多；第二次注射后产生的特殊症状，不同于第一次症状；二次免疫注射，需间隔3-4周，需一潜伏期才引起过敏反应，从而发展了免疫概念[8]。由于里谢对过敏性的卓越研究而获得1913年奖。
4 抗体多样性产生机理的释明
20世纪40年代初，英国的欧文发现一卵双生的小牛，相互进行皮肤移植不发生排斥，这在当时用体液免疫和细胞免疫是无法解释的。1949年，澳大利亚病毒学家和免疫学家伯内特提出间接模板学说，对这一问题作了圆满的解释。伯内特认为，免疫反应有两个特征：一个是机体在免疫上是无活性的。如果在胚胎期的适宜阶段设法将异种抗原引入，而这个阶段正是动物的免疫系统识别其自身组织的“自我识别”阶段，它就会对外来抗原表现同样的耐受性。二是在有效抗原从体内消失很久以后，抗体仍能继续产生[9]。他的预言被梅达沃所证实。为此，二人同获1960年奖。耐受现象的发现，标志着免疫学领域中的一个突破，揭开了实验生物学新的一页。使临床医学中的一些难题得到了解决。在“间接模板学说”的基础上，伯内特又提出了“获得性免疫的无性繁殖系选择学说”，认为正常个体有一整套能与所有抗原决定族起反应的淋巴细胞系。在胚胎期，凡是能与自身抗原起反应的细胞系，因接触自身抗原而被抑制，出生后未被抑制细胞系与相应抗原接触则能够改变其免疫应答性。免疫耐受性是免疫细胞被抑制的结果。被抑制了的抗自身抗原的细胞系，经再次刺激而被激活时，则导致自身免疫病的发生。这一学说的确立，使免疫学冲出了抗感染的狭小范围，进入机体识别“自我”与“非我”的现代免疫阶段。梅达沃在诺贝尔奖演讲时对“耐受理论”提出了一系列问题：“我们还不知道是否任何一种抗体生成，细胞有制造机体任何组分免疫抗体的潜在能力，还是它只限于局部反应的能力。我们还不知道抗体生成是严格的、特异的按细胞基因编排所复制，还是如莱得伯格的术语，支配生成作用的指令是由抗原亲自传递的……”[10]。
日本分子生物学家利根川进利用现代科技成果，对之进行长期、深入的研究，在1976年对梅达沃的问题给予科学回答，肯定了抗体多样性的细胞发生说。他认为，抗体基因使细胞发生有两个阶段过程。第一阶段，一批批基因片段不依赖于抗原构建的一组基因，其编码的抗体多样性大，亲和力低；第二阶段，抗原进入后，选出小部分携带相应抗体受体的B细胞，发生体细胞突变，一部分有较高亲和力，并进一步扩大[11]。利根川进用15个春秋，比较清楚的推断了有关抗体遗传的一些重要基本问题，虽然对T细胞的双重识别的问题仍不能很好的解释，但为以后的研究打下了基础。
澳大利亚的多而蒂和瑞士的青克纳格尔在1972年开始研究小鼠淋巴细胞脉络膜脑炎病毒(LCMV)的致病机理。研究中发现，小鼠神经病是由于细胞毒T淋巴细胞(CTL)在企图清除室管膜和脉络膜细胞内的LCMV时导致宿主细胞损伤所引起的。他们在探讨CTL效应与小鼠抗原复合体(MHC)基因的关联性中，首次发现了特异性CTL对病毒感染的靶细胞的杀伤作用受到MHC分子限制。他们的研究结果发表在1974年4月《自然》(NATURE)上，他们的发现导致T细胞识别抗原的MHC限制性这一新概念的创生，是免疫学发展史上的一个里程碑，推动了MHC的细胞及分子生物学的发展，打开了使人们了解免疫系统是如何工作的大门。为设计新型疫苗和医治癌症，多发性硬化症和糖尿病新疗法奠定了基础[12]。
免疫系统的本质是辨别“自我”与“非我”，T细胞的发现，犹如免疫之眼，它能通过双重识别，与B细胞的抗体形成身体防御长城。如果病毒抗原修饰自身，自我改变，T细胞难以识别，就会把自我误认为非我从而伤害机体正常细胞，导致自身免疫疾病[13]，如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化症等。
5 化学疗法和抗生素的发现与应用
应用医学在20世纪取得的最大成就，是对传染病的防治。病原体的发现，疫苗、菌苗的研制成功及防治共9次获得诺贝尔医学奖，已如前所述。这一突破的取得，源于化学疗法及抗生素的诞生。
化学疗法是由德国细菌学家艾尔立希创立的。1907年埃尔立希发明了606，先后征服了“睡眠病”和“梅毒”，从此揭开了化学治疗的帷幕，在医学界掀起了配制有机药的高潮。当时脑膜炎球菌感染的病死率达100%，链球菌感染病死率达75%。这种情景被德国病理学家多马克打破，多马克及实验室的化学家们先后合成了一千多种偶氮化合物，多马克逐一进行实验。1932年，抗菌药物“百浪多息”终于研制成功（偶氮染料与一个磺胺基结合而成，它在体内分解出磺氨基因——对位氨苯磺胺而被细菌吸收，起到杀菌作用）。本来使人们束手无策的链球菌，终于被多马克的磺胺类药物“百浪多息”征服了。“百浪多息”的发现使许多磺胺类药物问世。如异烟肼（雷米封等），拯救了千百万人的生命。
控制传染病对抗感染的另一条途径是青霉素的发现与合成。1928年英国细菌学家弗莱明偶然发现青霉素的分泌物质具有强大的杀菌作用，他把这种物质命名为青霉素（盘尼西林）。经过实验证实青霉素：“不干扰白血球的功能，对实验动物无毒，可能是一种适用于注射的杀菌剂”[14]，但由于当时技术原因不能大量合成，把他的发现发表在1929年英国皇家《实验病理季刊》上。之后，英籍德国人钱恩和英籍澳大利亚人弗洛里在寻找抗菌新药时发现了弗莱明11年前的论文，对青霉素产生了深厚的兴趣，终于于1940年提纯青霉素成功。1943年首次用于临床，1944年开始批量生产。青霉素的发现对许多疾病，如：猩红热、白喉、脑膜炎、淋病、梅毒等有显著疗效。青霉素的发现制取成功是科学史上的一项奇迹，是二战期间与雷达、原子弹并驾齐驱的三项重大发现之一[15]。
链霉素是继青霉素之后的又一个举世瞩目的抗生素，是有效治疗结核病的有效药物。1943年，美国微生物学家瓦克斯曼从链丝菌中分离出细菌丝，并发现它对结核杆菌产生抑制作用，于1944年宣布链霉素的发现。这一发现对结核病的防治产生了巨大影响。链霉素的发现促进了一系列抗生药物的大量涌现，如氯霉素、金霉素、四环素等。由此，瓦克斯曼获得了1952年诺贝尔医学奖。
医学研究在20世纪无论从基础理论上还是临床技术上都取得了惊人的发展。黄胺药物和青霉素的发现，使许多疾病得到有效控制；卡介苗和链霉素的应用使结核病的死亡率大大降低；维生素、氨基酸和微量元素的发现，控制了营养性缺乏疾病；疫苗的普遍推行使人类消灭了天花，消灭脊髓灰质炎也指日可待；免疫学的发展导致了可的松激素的发明，解决了器官移植排异问题，拓展了外科领域。由缝合和摘除转变为修复和替代。
但是，医学仍面临着许多严重的挑战。癌瘤、心血管疾病、脑血管疾病和糖尿病仍是人类目前主要的死亡原因。虽然能得到一定程度的控制，但距离治愈还相差甚远。遗传性疾病在严重地威胁人类生命的质量。精神性疾病尚无可靠的治疗和足以预防其发生和复发的措施。特别是新的传染病相继出现如：艾滋病、疯牛病、埃博拉病毒、猴痘病毒等，尤其是新世纪SARS病毒的出现，人类在确保自身健康，科学预防疾病以及有效治疗顽症的旅途中可谓任重而道远，仍需要团结协作联合攻关。凡此种种，21世纪的医学不仅要攻克癌症，高血压、心脑血管病，自身免疫性疾病，遗传病、传染病，还要面对由于科学技术、社会发展和环境变化所不断出现的新的疾病。
收稿日期：2003-06-06
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