（大连市第五人民医院；辽宁大连 116000）
摘要： 非小细胞肺癌作为目前最常见的肿瘤之一，随着新型化疗药物、靶向治疗等的应用，大大延长了晚期肺癌的总生存期，但是由于肺癌高度的转移性，治疗效果并不是很理想。随着对肿瘤免疫微环境认识的不断加深，以程序性死亡蛋白1（programmed celldeath protein 1, PD-1）/程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC患者中取得了突破性进展。本文就此对PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用进行了梳理和总结。
【关键词】 肺癌 免疫治疗 PD-1 PD-L1
肺癌现已成为恶性肿瘤死亡相关的头号杀手，在发病率上以非小细胞癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）最为常见，与小细胞癌相比，NSCLC的癌细胞生长分裂比较缓慢，扩散和转移比较晚，但大约75%的患者在发现时已经处于中晚期，病死率极高[1]。恶性肿瘤的发生、发展与机体免疫功能失调有密切的联系，近年来肿瘤免疫治疗在NSCLC治疗上取得了长足的进步。程序性死亡受体PD-1及其配体PD-L1 在肿瘤免疫逃避和肿瘤微环境形成中起着重要作用。通过阻断肿瘤与T细胞间的免疫抑制信号，从而恢复机体的抗肿瘤免疫应答，显示出抗肿瘤效应，明显延长患者的生存时间[2]。
一．PD-1/PD-L1作用机制
正常情况下，T 细胞激活时诱导 PD-1 的表达，与配体 PD-L1 或程序性死亡蛋白配体 2（mmed death-ligand 2，PD-L2）结合后，主要通过磷酸化 SHP2 抑制T细胞的活化，调节T细胞和抗原递呈细胞或效应细胞的接触，促进免疫抑制细胞——调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的增殖，从而抑制机体的免疫效应[3]。
PD?1/PD?L1 这免疫抑制信号的存在对机体的健康和内环境的长久稳态起着重要作用。然而，威胁人类健康的的重大疾病之一的肿瘤，却能依靠 PD?1/PD?L1 抑制免疫活性这一特性，通过上调 PD?L1 的表达下调抗肿瘤免疫反应，诱导效应 T 细胞凋亡、抑制 T 细胞活化、抑制机体抗肿瘤免疫反应，制造出适合自身生长的局部微环境，形成免疫逃逸，促进肿瘤细胞的生长。
二．PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制
PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1特异性结合，提高T细胞功能活性，维持其抗肿瘤能力，进而抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞死亡 [4]。PD-1/PD-L1抑制剂在多种实体肿瘤治疗中均显示出抗肿瘤效应。PD-L1 在多种肿瘤中表达， 特别是 NSCLC、黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肝癌、白血病、多发性骨髓瘤等。已有研究表明NSCLC70%的患者PD-L1阳性表达（PD-L1≥1%），30%强阳性表达（PD-L1≥50%），这提示NSCLC患者可能从免疫治疗中获益。
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三．PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用
目前PD-1/PD-L1抑制剂分为PD-1和PD-L1抑制剂，Nivoluamb和Pembrolizumab分别为人源性 PD-1抗体，Atezolizumab 为人源性PD-L1抗体，上述3种抗体已被FDA批准用于NSCLC的二线治疗，Pembrolizumab被批准用 于PD-L1高表达（肿瘤比例评分≥ 50%）NSCLC患者的一线治疗选择[5]。然而绝大多数患者不能从免疫治疗中获益。因此，如何提高免疫治疗的效果、扩大获益人群，是亟待解决的问题。
所以在PD-1/PD-L1单药治疗有效比例较低的情况下，PD-1/PD-L1 抑制剂结合化疗、靶向治疗或其他免疫肿瘤药物双重阻断的联合应用可进一步提高疗效，为多种治疗方式的联合应用提供了新思路。目前联合治疗临床常用的联合治疗为：PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗；PD-1/PD-L1 抑制剂治疗联合抗血管药物；PD-1/PD-L1 抑制剂联合免疫治疗；同步放化疗后的 PD-1/PD-L1 抑制剂巩固治疗；PD-1/PD-L1 抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂等。
四．结语
肿瘤的免疫治疗为 NSCLC 的治疗提供了新的思路。相较于其他的肿瘤治疗方式，肿瘤免疫治疗具有相对安全性、有效性、副作用低等特点。临床试验数据显示越来越多的NSCLC患者正受益于抗PD-1和抗PD-L1药物[6]。但在临床实践中，PD-1/PD-L1抑制剂的应用尚有一系列亟待解决的问题，如何寻找理想的疗效预测标志物以筛选最佳获益人群 ；如何确定最佳的联合治疗模式 ；如何明确耐药的机制并逆转耐药；如何预测严重不良反应的发生；最佳的免疫治疗疗程等，这些问题的解决将为免疫治疗在肺癌治疗中的应用奠定基础。
参考文献：
1.刘春花, 宋勇. 克里唑替尼在非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2014, 7(1):78-80.
2.韩晶. PD-1 抗体在肺癌临床诊断和免疫治疗中的应用研究［D］.河南：新乡医学院，2016：5-17.
3.Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016[J]. CACancer J Clin, 2016, 66(1):7-30.
4.Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versusdocetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced nonsmall-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016, 387(10027):1540-1550.
5.Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L, et al. First-Line Nivolumabin Stage Ⅳ or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. NEngl J Med, 2017, 376(25):2415-2426.
6.Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab forFirst-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC[J]. NEngl J Med, 2018, 378(24):2288-2301.
论文作者:张兴博 李楠
论文发表刊物:《医师在线》2019年6月11期
论文发表时间:2019/9/23
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