[摘 要]目的：探讨IL-17、IL-18与子痫前期的发生和发展过程的关系，并为子痫前期患者终止妊娠时机的选择提供参考依据。方法：选取2010年10月至2015年11月在山东省潍坊市人民医院产二科住院的孕妇分为I组（子痫前期组）患者175例和II组（正常对照组）175例。利用夹心法酶联免疫吸附法对比各组孕妇肘静脉血中的IL-17、IL-18值。当P<0.05时有统计学差异。结果：（1）子痫前期组中外周血IL-17表达水平为65.19±22.42ng/L，明显高于其对照组的38.73±19.65ng/L，两组相比差异明显(P＜0.05)。(2)子痫前期组中外周血IL-18表达水平为70.36±19.17ng/L，明显高于其对照组的48.32±16.98 ng/L，两组相比差异明显(P＜0.05)。(3) 血清IL-17质量浓度在43.49 ng/L时预测子痫前期的灵敏度为97.3%、特异度为64%；IL-18质量浓度在50.62 ng/L时灵敏度为92%、特异度为77.1%。结论：子痫前期患者血清IL-17与IL-18的水平较正常妊娠妇女显著增高， IL-17≥43.49 ng/L、IL-18≥50.62ng/L作为子痫前期的一种临床诊断指标，具有较高的灵敏度和特异度，提示IL-17与IL-18与子痫前期的发生具有相关性，且有望成为新的判定其发生几率的参考指标。
关键词：血清IL-17、IL-18 子痫前期 外周血 表达及意义
DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.3.19
作者单位：261041，山东潍坊，山东省潍坊市人民医院产二科
通讯作者：孙婧，Email：sjdwt512@163.com。
The expression and significance of serum IL - 17,
IL - 18 of peripheral blood of patients with preeclampsia
Wuzhenlan,Sun Jing,Wang Li
Abstract：Objective: To investigate the effect of IL-7. IL-18 in development of preeclampsia, and supply the reference for the time of end the pregnancy of pregnancy. Methods: The study selected 350 patients of Weifang People’s Hospital from October 2010 to November 2011. 175 patients divided into I group (preeclampsia group) patients cases and 175 patients divided into II group (normal control group),Use ELISA contrast serum IL – 17. IL-18 level of different group. Results: (1) IL-17 level of group I was 65.19±22.42ng/L and group II was 38.73±19.65ng/L, and no statistical difference between this two group. (P < 0.05). (2) IL-18 level of group I was 70.36±19.17ng/L and group II was 48.32±16.98 ng/L, and no statistical difference between this two group. (P < 0.05). (3) Mass concentration in serum IL - 17, 43.49 ng/L predict preeclampsia sensitivity of 97.3%, 64%; IL - 18 mass concentration in 50.62 ng/L sensitivity was 92%, 77.1%. Conclusions: serum IL - 17 patients with preeclampsia and IL - 18 levels significantly higher than normal pregnant women, IL - 17 acuity 43.49 ng/L, IL - 18 acuity 50.62 ng/L index as a clinical diagnosis of preeclampsia, has high sensitivity and specific degrees, prompt IL - 17 and IL - 18 has correlation with the incidence of preeclampsia, and is expected to become the new reference index of the risk.
Keywords：Serum IL-17, IL-18 Pre eclampsia Peripheral blood Expression and significance
子痫前期(preeclampsia)是妊娠期特有的一组多器官功能障碍症候群，严重威胁母婴健康成为孕产妇死亡的主要原因[1,2]。此病进展快，且病情较重，严重影响母婴健康安全。对于子痫前期的病因和发病机制至今仍然不明确，所以目前对子痫前期的治疗多是期待治疗后适时终止妊娠为主。但是终止妊娠的时机的选择仍是困扰产科医生的主要难题。且尚无某一单一理论可以完全解释前期所有临床表现和病理变化，目前越来越多的学者认识到子痫前期是母体对妊娠的产生的一种过度性的全身非特异性炎症反应[3]。大量炎症细胞因子如白细胞、白细胞介素、肿瘤坏死因子、凝血系统和补体系统等共同参与了血管内的过渡性炎症反应[4].因此我们对白细胞介素17（IL-17）及白细胞介素18（IL-18）在子痫前期的发生、发展过程中起到的作用进行研究，拟发现子痫前期的发病原因和对终止妊娠时机的选择提供参考。
1.材料与方法
1.1 病例入选
按照入院时间，选取潍坊市人民医院2010年10月至2011年11月在山东省潍坊市人民医院产二科住院的子痫前期患者175例（Ⅰ组妊娠合并子痫前期患者），【平均年龄27.5＋1.52岁、孕周34+3.48周】及其同期住院分娩的足月妊娠及保胎的正常妊娠孕妇175例（II组正常妊娠）【平均年龄26.7＋2.09岁、孕周37＋2.56周】。
全部研究对象均排除原发性高血压、糖尿病、血液系统疾病、先天性心脏病、肝肾功能受损以及神经系统疾病如癫痫，无输血、免疫治疗史，无放射线及毒物接触史，无家族性妊娠期高血压疾病史，无不良妊娠如复发性流产史等。
1.2 试验方法
所有病例入院时采集空腹肘静脉血5ml，置于干净无热原和内毒素试管，室温凝固30分钟，2000rpm离心5分钟，收集血清，分装后-20℃低温冰柜冷冻保存待测，使用时迅速融化。IL-17、IL-18采用ELISA法进行检测：严格按照说明书的操作进行（购自上海船夫生物科技有限公司），试验结果判定必须以酶标仪读数为准。
1.3 统计学处理：
采用SPSS 17.0软件分析实验数据，检测结果以 ±s 表示，采用t检验，并用ROC曲线分析IL-17及IL-18对子痫前期预测的灵敏度及特异度。当P＜0.05时，认为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般情况
各组间的孕妇年龄、体重指数、孕产次、、孕周之间差异均无统计学差异。
2.2 I组和II组外周血中IL-17、IL-18表达水平的比较
两组外周血细胞因子水平检测结果(ng/L)
注：P＜0.05
2.3 绘制ROC曲线确定IL-17、IL-18对子痫前期的预测能力
ROC曲线分析IL-17、IL-18预测值诊断子痫前期的曲线下面积分别是0.87、0.83，诊断均具有统计学意义（P＜0.01），血清IL-17质量浓度在43.49 ng/L时预测子痫前期的灵敏度为97.3%、特异度为64%；IL-18质量浓度在50.62 ng/L时灵敏度为92%、特异度为77.1%。
见图1、图2。
图1 IL-17诊断子痫前期的ROC曲线
图2 IL-18诊断子痫前期的ROC曲线
3.讨论
IL-17（interleukin-17）是Th细胞来源的强有力的一种促炎性细胞因子，由Th17细胞产生，分化途径不同于Thl和Th2细胞，主要由活化的CD4+记忆性T细胞分泌，是T细胞诱导和促进炎症发生过程中的一种重要的可溶性细胞因子,具有强大的募集中性粒细胞及促进多重炎性细胞因子产生的作用，它通过与受体特异性结合，参与机体多种炎症反应，并发挥细胞内免疫应答、造血以及促进血管生成等功能[5]。田美荣等[6]研究表明,子痫前期组IL-17明显高于正常组,推测子痫前期组外周血Th17细胞所占的比率可能高于正常正常组,子痫前期患者外周血和胎盘组织表达IL-17增多,可能就是Th17细胞增多的结果。高水平的IL-17与促炎症反应是不可分的，它可与多种细胞因子配合发挥作用，以放大胎盘小血管炎症反应，又具有强大的募集中性粒细胞的能力，在释放活性物质损害内皮细胞的同时，生成大量氧自由基，成为子痫前期血压升高、血管痉挛、水肿、蛋白尿等一系列临床表现的病理基础[7]。更重要的是IL-17与其受体结合后可以刺激巨噬细胞/单核细胞产生TNF-α和IL-1β，同时释放IL-6、IL-10、IL-12等细胞因子，损害血管内皮细胞，增加血管的通透性。所以检测IL-17的表达水平及含量成为对子痫前期的诊断和治疗具有积极的意义，有利于指导临床上对高危孕妇，特别是妊娠期高血压疾病发生发展的预防及对子痫前期患者终止妊娠时机的选择有重要意义。
IL-18是由活化的单核细胞、巨噬细胞和树突细胞产生，具有促炎症及凋亡发生作用，亦可诱导T细胞产生IFN-γ,IFN-γ在胚泡植入过程中起重要作用,其可对抗有害的子宫NK细胞,使子宫螺旋动脉重塑,以适应妊娠的需求,避免母胎免疫排斥,在母体微环境的调节中起重要作用[8]。Huang等[9]检测了胎盘的IL-18水平,发现子痫前期患者血清和胎盘中的IL-18表达均高于正常妊娠妇女, 激素治疗后IL-18浓度无明显变化。比较子痫前期患者妊娠36周及妊娠36周后分娩者,血清和胎盘中IL-18 的表达无显著差异,而且疾病的严重程度与IL-18增加量无关。在子痫前期患者的胎盘组织中，IL-18mRNA表达增加，促使其胎盘间质细胞释放出多种生长因子和细胞因子，并募集中性粒细胞抵达胎盘组织，同时IL-6、IL-10和TNF-α等水平的提高，也会影响到绒毛外滋养层细胞的侵蚀和移行，以及合体滋养层细胞明显减少和细胞滋养层细胞增生，增加滋养细胞的凋亡率。进行病理观察如果胎盘组织凋亡明显增多，螺旋小动脉管腔狭窄和胎盘着床较浅等典型的形态学变化，胎盘就无法维持正常的功能，从而使胎儿严重的缺氧缺血。所以检测IL-18的表达水平及含量成为对子痫前期的诊断和治疗具有积极的意义，有利于指导临床上对高危孕妇，特别是妊娠期高血压疾病发生发展的预防及对子痫前期患者终止妊娠时机的选择有重要意义。
在本研究中，通过ELISA法得出结果表明子痫前期患者外周血血清中IL-17、IL-18水平显著高于正常妊娠的妇女，证实IL-17，IL-18与妊娠期高血压疾病有关，IL-17、IL-18作为子痫前期的一种临床诊断指标，具有较高的灵敏度和特异度，提示IL-17与IL-18与子痫前期的发生具有相关性。
总之，IL-17、IL-18在子痫前期的发病中起着非常重要的作用，其确切致病机理尚未完全清楚，有待于进一步的深入研究。血清中IL-17 和IL-18参与子痫前期的发生过程，且通过应用ROC曲线分析，能较有效的预测疾病的发生，对其病因的明确和早期的预防治疗均有重要意义，因此可作为终止妊娠时机选择的一个参考标志。
参考文献：
[1]. Ehsanipoor RM, Fortson W, Fitzmaurice LE, et al. Nitric Oxide and Carbon Monoxide Production and Metabolism in Preeclampsia [J] .Reprod Sci. 2012 Sep 25.
[2]. Tal R. The Role of Hypoxia and Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Preeclampsia Pathogenesis [J]. Biol Reprod. 2012 Oct 3.
[3]. 易萍, 李力. 过度性炎症反应与子痫前期[J]中国医药生物杂志2005;2(6): 495-497.
[4]. 林力华等.单核细胞趋化蛋白-1与子痫前期[J].吉林医学 ,2011,2(32) :325-327.
[5]. 刘凤娟. 白细胞介素17与妊娠相关疾病[J].国际妇产科杂志 , 2009,4(36)：140-143.
[6].田美荣.IL-17在子痫前期患者胎盘组织和外周血中的表达[J].山东大学学报.2010；48（5）：105-109.
[7]. 周晔等.子痫前期孕妇血清及胎盘中IL-6和IL-17的表达及意义[J].同济大学学报医学版,2010;5(31）：75-78.
[8]. 王虹.白细胞介素18在妊娠中的作用及相关病理妊娠[J].医学综述, 2010;16(2):1453-1456.
[9].Huang X,H uang H, Dong M, et al. Serum and placental interleukin-18 are elevated in preeclamp sia[J].JReprod Immunol 2005,65(1): 77-87.
（收稿日期：2017-02-08）
（本文编辑：陈新石）
论文作者:吴振兰, 孙婧, 王丽
论文发表刊物:《中华医学杂志》2017年3月第12期
论文发表时间:2017/4/6
标签：细胞论文; 胎盘论文; 血清论文; 细胞因子论文; 患者论文; 炎症论文; 对子论文; 《中华医学杂志》2017年3月第12期论文;