甘肃省华亭县中医医院 甘肃华亭 744100
摘要：目的：观察呋喃唑酮联合雷贝拉唑、果胶铋、阿莫西林根除顽固性幽门螺杆菌感染的疗效与不良反应。方法：选择曾接受过2次及以上规范根除幽门螺杆菌感染失败的患者，治疗83例。口服雷贝拉唑肠溶胶囊20mg，每日二次，果胶铋150mg，阿莫西林500mg，呋喃唑酮50mg，每日四次，治疗14天。治疗结束后 30-60 天复查幽门螺杆菌的根除情况，幽门螺杆菌转阴者为根除成功，仍阳性者为根除失败。观察患者的根除情况及不良反应发生情况。结果：83例患者中完成疗程收集资料完整者76例，幽门螺杆菌转阴者70例，幽门螺杆菌根除率为92.1%。结论：呋喃唑酮联合雷贝拉唑、果胶铋、阿莫西林根除顽固性幽门螺杆菌感染疗效满意。
关键词：顽固性幽门螺杆菌感染；根除治疗；含呋喃唑酮的四联疗法；每日四次服药法
幽门螺杆菌在世界范围感染率高达50%左右，幽门螺杆菌感染年复发率在发达国家约为3%，在发展中国家高于10%.幽门螺杆菌是慢性胃炎、消化性溃疡的主要致病因素，与胃癌及胃MALT淋巴瘤的发生密切相关[1]。另外，幽门螺杆菌还参与缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等胃肠道外疾病的发生。耐药率的上升导致同样的治疗方案随着时间的推移，其幽门螺杆菌根除率越来越低，很难达到一个理想的幽门螺杆菌根除率，而复治者比初治者幽门螺杆菌根除率明显降低。说明幽门螺杆菌治疗中最大的难题是幽门螺杆菌对抗生素的耐药性[2]。故要求根除治疗Hp感染的患者日益增多，但根除率不高且有顽固性感染病例不断增加的趋向。选择2013年3月--2014年12月在我院就诊的患者，采用雷贝拉唑、果胶铋、阿莫西林和呋喃唑酮四联2周疗法根除顽固性Hp感染83例，报告如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料：病例来自 2013年 3月至 2014 年12 月在华亭县中医医院门诊和住院部就诊的患者。曾施行过2次以上标准三联或四联根除Hp治疗且Hp 检测仍阳性（即Masstricht Ⅳ共识所称顽固性Hp感染）者83例。其中：男性 39 例，女性 44 例；年龄 26-69 岁。均经胃镜检查，胃溃疡25例（含复合性溃疡）、十二指肠溃疡21例，慢性萎缩性胃炎37例。83例患者累计杀菌治疗201人次（曾经服用三联或四联杀Hp具体人数之和）。其中用标准三联（PPI+阿莫西林+克拉霉素/或甲硝唑/或左氧氟沙星）62人次，标准四联（上述三联加果胶铋）139人次。出于医学伦理考虑，不设对照组，采用标准对照法（即：不设对照组，以Hp感染根除率≥90%为疗效理想，≥80%为疗效可接受
1.2 方法：
1.2.1 Hp感染的诊断[3]：按照2012年《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》诊疗标准，根据诊断、排除标准选择病例，所有的受试者均在入组前及治疗结束 30-60天后进行14C呼气试验。14C呼气试验阳性即诊断为Hp感染：采用14C 呼气试验检测仪（型号：HBT-01，执行标准YBH 03982012），呼气试验胶囊、药盒及检测仪由深圳市中核海得威生物科技有限公司生产（批准文号：国药准字H20000021）；空腹，用约20ml凉饮用水送服 1 粒尿素胶囊，静坐（不说话）25 分钟，开启CO2集气剂一瓶，受试者通过导管吹气，当CO2集气剂由紫红色变为无色时停止吹气（约1-3分钟），完成吹气，将集气瓶送入检测仪中，自动进行检测，显示并打印结果DPM≥100为Hp阳性，为Hp感染；DPM＜100为Hp阴性，为无Hp感染。
1.2.2 排除标准[4]：⑴曾对青霉素类、红霉素类、PPI、呋喃唑酮过敏者；⑵孕妇或哺乳期妇女；⑶伴胃大部切除等消化道相关手术史、幽门梗阻等影响胃排空及胃十二指肠运动者；⑷伴严重心、肺、肝、肾等疾病或其它疾病不宜上述药物。
1.2.3 治疗方法：口服：雷贝拉唑肠溶胶囊 20mg，每日2次，早、晚餐前半小时口服；果胶铋胶囊150mg，阿莫西林胶囊500mg、呋喃唑酮片50mg，每日 4次，三餐后即刻和睡前口服，疗程14天。后续治疗：根除Hp治疗结束后，十二指肠溃疡者继续口服雷贝拉唑20mg、每日1次、连续2周；胃溃疡和复合性溃疡口服雷贝拉唑20mg、每日1次、连续4周。督导患者执行医嘱，询问治疗期间是否有不适反应，重点询问四肢有无异常感觉、皮疹、瘙痒、呼吸困难等与过敏相关的临床症状，叮嘱治疗结束后30-60天之间复查Hp。
1.2.3 随访及失访：失访患者指试验中出现药物过敏、肝肾功能损伤，需终止相关药物治疗者；服药期间出现它病需停止用药或者加用其他药物而影响本次试验结果；自动停止服药或未按要求服药者及其他因素失访者。
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1.2.4记录姓名、性别、年龄、联系电话、既往心肺肾等相关疾病及消化系统相关疾病，进行过相关 Hp根除治疗及治疗次数（所采用的方案、是否规范治疗、疗程、疗效和不良反应等情况）及药敏史，治疗开始时间、复诊时间、结束时间，复查Hp的结果及不良反应和原有症状变化（消失、减轻、无变化、加重）。
2 结果
在治疗（包括溃疡病后续治疗）结束后 30-60天进行14C 呼气试验，判断标准同前，DPM≥100（Hp 阳性）为治疗失败。DPM 值＜100为 Hp（阴性）为根除Hp感染成功。并记录原有症状变化和新发生症状或不良反应。本次试验中，完成疗程收集资料完整者76例，幽门螺杆菌根除70例，根除率为92.1%（70/76）。未出现不良反应的患者 54 例，出现 1 种不良反应（消化道症状；恶心、纳差）者 16 例，出现 2种不良反应者（消化道症状并轻微头晕）6 例；未见周围神经损害。
3 结论
流行病学调查表明，我国Hp感染率总体上仍然很高，成人中感染率达到40％-60 %。推荐的用于根除治疗的6 种抗菌药物中，甲硝唑耐药率达到60％-70％，克拉霉素达到20％-38%，左氧氟沙星达到30％-38％，耐药显著影响根除率；阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低（1％-5 %）[5]。2012 年中国专家第四次Hp感染处理共识指出：两次治疗失败后的治疗如果经过四联方案中2 种方案治疗，疗程均为10d 或14d，失败后再次治疗时，失败的可能性很大。在这种情况下，需要评估根除治疗的风险-获益比。胃MALT淋巴瘤、有并发症史的消化性溃疡、有胃癌危险的胃炎（严重全胃炎、胃体为主胃炎或严重萎缩性胃炎等），有胃癌家族史者，根除Hp 获益较大。方案的选择需有经验的医生在全面评估已用药物、分析可能失败原因的基础上，精心设计。如有条件，可进行药敏试验，但作用可能有限。药物的选择需考虑既往抗菌药物应用史（克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑易产生耐药）、吸烟（降低疗效）、药物（阿莫西林等）过敏史和潜在不良反应、根除适应证（消化性溃疡根除率高于非溃疡性消化不良）；伴随疾病（影响药物代谢、排泄，增加不良反应）和年龄（高龄患者药物不良反应发生率增加，获益率降低）等。两届 Maastricht 共识会认为标准三联疗法失败原因主要有[6]：对抗生素的耐药性、病人不合作和质子泵抑制剂的迅速代谢。由于Hp对甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星的耐药性在继续升高，寻找新的抗Hp药物迫切需要。2012 年 8 月 Masstricht Ⅳ届和Ⅲ届（2007）共识会推荐二线疗法失败者必须通过胃镜活检组织的细菌培养和抗生素药敏试验来选择三线治疗敏感的药物。不过培养的敏感性（阳性率）可能不到 60%，且体外药敏试验敏感的药未必在体内就能根除细菌，反之亦然。所以在缺乏培养和药敏试验情况下，近来推荐多种经验三线治疗可用以治疗顽固性Hp感染。一组以呋喃唑酮为基础的疗法对顽固性Hp感染有效，7d 四联疗法：兰索拉唑30mg bid，枸橼酸铋钾240mg bid，呋喃唑酮 200mg bid 和四环素1 g bid，为一高效三线治疗，Hp根除率达 90%。
在根除Hp治疗的6 种抗菌药物中，阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率很低，治疗失败后不容易产生耐药（可重复应用）；全球幽门螺杆菌对呋喃唑酮的耐药率均较低，所以我们在顽固性幽门螺杆菌感染治疗时选用呋喃唑酮和阿莫西林。选择作用稳定、疗效高、受基因多态性影响较小的雷贝拉唑，可提高根除率。面对抗菌药物耐药率上升的挑战，选择加铋剂的四联疗法，因为我国仍可普遍获得铋剂，要充分利用这一优势，铋剂的安全性分析表明，在根除Hp治疗中，含铋剂方案与不含铋剂方案的不良反应相比，仅粪便黑色（铋剂颜色）有差异，短期（1 一2 周）服用铋剂有相对高的安全性。果胶铋在保护胃黏膜的同时有明显抑制幽门螺杆菌的作用，且不受胃内pH影响，不产生耐药性，不会抑制正常肠道菌群[7]。我院选用雷贝拉唑，果胶铋作用稳定、疗效高，阿莫西林、呋喃唑酮耐药率低，每天4次口服，符合药动、药效学特点。本组临床观察，疗效满意，不良反应轻。治疗中不良反应的确定。试验过程中未收集患者的临床症状，在服用抗生素等相关药物时出现的不良如恶心、呕吐、食欲差等症状多集中在消化系统，与患者初始的临床症状有一定的重叠。治疗结束时，临床医师可能无法判断患者存在的临床症状是由于服用药物导致，或者患者的初始临床症状未改善或临床症状的加重，或者患者临床症状改善但仍未消失。所以在患者不良反应中记录了很多的临床症状，未区分由于服用抗生素或者抑酸药导致的，或者是患者就诊之初的临床症状。在临床病例收集中，如何确定患者的不良反应是一个需要慎重考虑的问题。
参考文献：
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[7]成虹，李江，胡伏莲.枸橼酸铋钾对幽门螺杆菌耐药菌株体外抗菌活性研究[J].胃肠病学和肝病学杂志，2008，（07）：543-546.
论文作者:马潇,王晓燕
论文发表刊物:《健康世界》2015年5期
论文发表时间:2015/10/23
标签：幽门论文; 螺杆论文; 阿莫西林论文; 贝拉论文; 呋喃论文; 患者论文; 不良反应论文; 《健康世界》2015年5期论文;