袁丽华
乳源东阳光药业有限公司
摘要：化学合成原料药，是使用化学原料和溶剂等在一定条件下进行化学反应，得到具有一定药效的产品，再经过精制工序使其达到药品各种指标的原料药，分为非无菌化学合成原料药和无菌化学合成原料药。随着全球经济的高速发展和科技进步，精细化工产品及化学原料药的生产已步入成熟期。进入21世纪，化学合成药物仍然是最有效、最常用、最大量及最重要的治疗药物。由于化学合成原料药所具有的研发周期相对较短，对能源消耗和对环境污染较小等特点，目前，其在我国也得到了较快的发展。
关键词：化学原料药;生产过程;质量风险管理;药品监管
引言
本文对人员管理、化学合成原料药车间的布局形式、化学原料药物料、工艺管理、环境管理详细阐述，希望给行业内人士以借鉴和启发。同时希望为我国化学原料药生产过程中质量风险管理分析做出微薄贡献。
1人员管理
1.1配置管理
CAPI化学原料药的生产过程与从业相关人员的数量、资质、岗位等因素有关，针对这些可能导致产品质量风险的因素，应采取有效的措施加以改进，降低风险发生概率。人员的数量方面，操作人员和各部门管理人员的匹配要能保障生产正常运行的需要。原料药生产企业要根据其具体情况如生产品种和生产规模来设定相应岗位，并明确岗位职责和每个岗位上所需人员的合理数量;人员的资质方面，根据生产质量管理规范的要求，企业的负责人、质量授权人和生产管理负责人必须具有一定的学历、经历与工作经验。其他岗位的人员如质量控制部、质量保证部和公共系统的管理者等也应具备规定的相应资质;各个岗位相应职责必须明确规定，且必须为独立履职，不得兼任。每个岗位的员工应清楚自己的职责。员工不清楚自己负责的工作内容，职责不清晰，会直接导致工作落实不到位，无法建立责任体系，成为重要的风险点。
1.2培训管理各岗位人员必须
掌握相应岗位的职责和技术能力，岗位培训要有针对性和侧重点，如一线操作员工的培训重点应是岗位标准操作规程。培训的效果直接体现在人员操作的规范程度上，理论培训效果仅通过书面或口头测试远远不够。因此，在对人员风险要素进行识别应不定时到岗随机抽查员工的现场操作，对照岗位化学原料药SOP，评价其操作的规范性;药企的人员卫生也是非常重要，对于化学原料药CAPI的生产车间尤其是非洁净的合成区，人员卫生往往被忽视，必须时时处处采取有效措施加以控制和防范，应将人员卫生的培训正式化，使人员卫生管理形成企业"刚性习惯"。
2化学合成原料药车间的布局形式
2.1单层厂房
一般在有防爆要求的甲、乙类工段，宜采用单层厂房布置，房间内可根据工艺流程和设备位差需要，设置多层平台操作。车间高度视工艺设备在垂直方向的布置要求和吊运设备吊装要求而定，层高多为化学原料药6.0 化学原料药12.0化学原料药m；跨度应考虑设备水平方向布置要求和通风、采光要求。
2.2化学原料药多层厂房
对工艺流程比较长、生产规模大的化学合成原料药厂房，以及工艺和设备对厂房有特殊要求的可采用多层厂房，但一般以不超过四层为宜，且对有防火防爆要求的甲乙类生产工序宜布置在车间端头或顶层，例如溶剂回收车间多采用多层厂房。
2.3化学原料药局部多层
化学合成原料药车间多采用这种布置方式。此种布置既考虑了有防爆的生产区单层布置要求，也可尽量减少厂房占地，增加空间利用率。一般在有防爆要求的甲、乙类工段，宜采用单层厂房布置，对精制、烘干、包装等工序或辅助区可采用局部多层设计思路。此种布局形式也方便引入模块化的设计和布局理念。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆一般在局部多层的部分主要布置精烘包生产区，有时考虑到精烘包工段中的结晶、离心干燥工序有防爆要求，并且技术夹层内管道较多，且有检修要求，故有时精烘包工段不布置在局部多层区。
3物料
3.1采购管理
风险管理应贯通于从物料源头的采购到合格品使用等环节，能预防并发现风险因素或安全隐患，并及时有效地处理。所有与原料药生产有关的物料，包括关键起始物料、中间体、催化剂、工艺助剂及包装材料等均要制订符合规范的质量标准。质量标准的审核、批准、复制、替换与撤销应符合文件管理要求。质量标准的变更应评估对产品质量的影响，并应根据相应指导原则进行验证，标准的变更应有充分的理由，并证明其不对产品造成不利影响;物料的检验、检查产品的留样应按规定进行，保证检验数据的完整性、真实性，检验方法应经过验证，检验仪器经过确认，委托检验的受托单位要有相应资质证明。要根据对化学原料药CAPI药产品质量特性及对产品质量风险程度对物料进行分类，包含产品分子片段的关键起始物料，应对其供应商进行现场审计。要全面收集关键起始物料供应商的档案，供应商关键性的资质材料不能短缺或丢失，资质材料发生变化时应及时更新和补充。生产企业与起始物料供应商所签订的质量保证协议书的内容要全面具体、责任明确、合法有效，物料应从审计合格的供应商采购，采购时索取的证件、资料应齐全、合规。
4工艺管理
工艺验证方案内容必须完整，要包含所有相关要素。CAPI的QＲM必须贯穿原料药的整个生产工艺，通过合适的QＲM工具来确定原料药生产过程中的关键工艺参数，以降低影响产品质量的风险事件发生概率，并在此基础上开展完整的工艺验证，最大程度地保证原料药产品质量。重点关注关键生产工艺参数设计的合理性。
5环境管理
化学原料药的生产环境将会给化学原料药的生产质量带来较大的影响，改善化学原料药生产环境对化学原料药生产质量的提升有很大的关系。提高化学原料药的生产环境需要从细节做起，进而达到良好的效果。例如，在化学原料药生产过程中需要保持外部环境的干净整洁，工作人员需要加强整理和清扫；对于化学原料药生产中所使用的设备，应进行定期的保养和维护，每天都要对设备进行检查，确保设备的质量；在生产过程中需要使用合格的原材料，并用工艺用水进行化学原料药的生产。同时，化学原料药的生产还需要做好无菌处理。
结语
综上所述，进行CAPI生产的企业应做好完善的QＲM体系建设，全面而细致地识别生产过程中的风险因素，清扫生产时可能存在的QＲM盲区，明确QＲM工作的重点和方向。CAPI生产企业只有抓住药品QＲM工作的细节与关键环节，着力推进评估预警工作，持续完善质量管理体系，才能全面促进医药市场蓬勃发展，保障人民的用药安全。
参考文献
[1]黄雪，梁毅．风险管理在药品生产工艺验证中的应用[J]．机电信息，2016(11):10－13．
[2]孟铮，黄文锋．失效模式和影响分析在原料药工艺验证中的应用[J]．中国现代应用药学，2015，32(2):224－231．
[3]任文霞，翁晓明，刘琛．眼用制剂生产质量管理风险分析及控制[J]．中国现代应用药学，2015，32(9):1144－1146．
[4]张春蕾，刘智勇，田丽娟．辽宁省原料药生产企业新版GMP认证检查缺陷分析与对策[J]．中国药房，2014，25(37):3460－3463．
[5]杨云．现代制药企业设计模式的探讨[J]．医药工程设计，2009，30(4):21－23．
[6]王琦，宣黎波，夏巍，等．风险管理在生物疫苗生产过程中的应用[J]．低碳世界，2017(29):277－278．
论文作者:袁丽华
论文发表刊物:《中国西部科技》2019年第23期
论文发表时间:2019/11/27
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