（重庆医科大学附属儿童医院感染科 重庆 400014）
【摘要】 手足口病是由人类肠道病毒引起的一种儿童常见传染病，发病季节多以夏秋季节为主，临床表现为发热、手足、口腔及臀部皮肤疱疹为主，可同时伴有咳嗽、流涕、食欲低下等症状。重症病例可并发神经系统损害，导致脑干脑炎和神经源性肺水肿，可导致死亡，存活者可留下后遗症。然而目前尚缺乏治疗重症手足口病的特效药物，临床治疗主要是以抗病毒、营养支持治疗和对心肺及神经系统并发症的对症处理。本文主要是对近年来重症手足口病的治疗的相关进展进行综述。
【关键词】 重症手足口病 ；治疗；儿童
【中图分类号】R725.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）09-0088-03
手足口病是由人类肠道病毒引起的一种儿童常见传染病，发病季节多以夏秋季节为主，病原以EV71）及Cox A16最为多见，多发生于5岁以下的幼儿，主要表现为手足、口腔及臀部皮皮疹、发热等。重症手足口病患儿可发生急性无菌性脑膜炎、脑干脑炎、肺出血、肺水肿、呼吸循环功能衰竭等严重并发症，甚至可致患儿死亡，存活者亦可遗留不同程度的后遗症。本文主要是对近年来重症手足口病的治疗的相关进展进行综述。
有报道显示上海2007年至2010年共有28058名患者诊断为手足口病，其中有3948例（14.07%）是住院患儿，有730例（2.06%）伴有神经系统疾病、肺水肿或者肺出血，有11例（0.04%）死亡，导致重症手足口病的病原体主要是EV71病毒[1] 。EV71是一种高度噬神经病毒，主要侵犯脑干，可导致脑干脑炎、无菌性脑膜炎等神经系统病变。EV71病毒可导致交感神经过度兴奋，血中儿茶酚胺的含量显著升高[2] 。多数学者认同重症手足口病的发病机制是在儿茶酚胺作用下，全身血管收缩，体循环阻力明显大于肺循环，从而使血液进入肺循环内，导致肺循环内淤血从而导致肺水肿和肺出血[3]。Kao[4]等通过研究发现诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）mRNA在肺水肿患儿的肺组织中表达明显增加，这种酶可催化合成一氧化氮（NO）,能增加肺毛细血管的滤过，导致肺水肿加重，因此iNOS和NO可能与EV71感染所致的神经源性肺水肿有关。除了病毒感染引发交感神经瀑布式反应外，近年来，免疫炎症学说的认同度逐渐提高。有学者对手足口病合并神经源性肺水肿的患儿进行研究，认为EV71和CA16感染引起SIRS，使脑脊液和外周血NK细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞明显下降，IFN-γ、IL-6、TNF-α等细胞因子明显升高，证实手足口病合并神经源性肺水肿的患儿存在免疫功能紊乱[5]。
重症手足口病病情凶险，可短期内进展为危重病例，特别是3岁以内，病程5天，有高热、神萎、肢体抖动、呼吸增快或减慢、心率增快、血压升高、外周血WBC计数及血糖升高的患儿[6]，可出现呼吸循环及脑功能衰竭，死亡率明显增高，存活者遗留不同程度的后遗症。目前尚缺乏治疗重症手足口病的特效药物，多须采用甘露醇、大剂量免疫球蛋白、糖皮质激素及血管活性药等治疗，必要时给予气管插管呼吸机辅助治疗，留有后遗症者须进行康复治疗。
1.甘露醇降颅压
对于重症手足口病的患儿，早期使用甘露醇脱水降低颅内压尤为重要。甘露醇，能减少脑水肿对脑细胞的损害，减少抽搐发作，还能降低肺水肿的发生率，从而降低病死率，改善患儿的预后[7]。
2.免疫球蛋白
免疫球蛋白中含有病毒及细菌的广谱抗体，具有封闭抗原，抑制炎性介质的过度释放，阻止补体介导的免疫损伤。于急性期应用可减轻免疫系统对自身组织的攻击，提高治疗效果。有研究显示免疫球蛋白治疗重症手足口病，患儿退热时间、手足疱疹消退时间及平均住院时间均明显缩短[8]。
3.糖皮质激素冲击治疗
糖皮质激素具有良好的抗炎效果，且能有效降低血管通透性，阻断肺水肿与脑水肿之间的恶性循环，通过对肺水肿吸收的促进，从而起到保护肺泡Ⅱ型细胞的作用。糖皮质激素还能促进肺泡表面活性物质的分泌和合成，从而降低肺泡表面的张力，对重症手足口病的治疗具有重要意义[9]。甲强龙作为人工合成的糖皮质激素具有抗炎作用强，作用时间中效，且半衰期长等优点，对感染性和非感染性炎症都有抑制作用，不仅能降低毛细血管的通透性，抑制炎症反应，还能控制病毒所致的高热与颅内高压，并提高机体的应激能力，与免疫丙种球蛋白合用对EV71感染引起的中枢神经系统症状有一定疗效[10]。
4.机械通气治疗
重症手足口病并发神经源性肺水肿患儿病情凶险，若不能及时插管机械通气，患儿往往在数小时内死亡。神经源性肺水肿、肺出血时因气道被血性液体所充满，严重影响通气换气功能，从而导致患儿严重缺氧，因此早期气管插管进行机械通气是公认的一种不可替代的治疗方法。高的呼气末正压（PEEP），既有利于水分重吸收至肺血管，减轻肺水肿，另一方面可以减少回心血量，减轻肺血管灌注。一定水平的PEEP可使气道和肺泡的机械扩张，防止肺泡过早闭陷，并使萎陷的肺泡重新开放，增加了功能残气量，改善了肺的通气、换气功能。同时促进肺表面活性物质释放，使肺顺应性增加，有利于通气，增加气体通过肺泡膜弥散，迅速纠正顽固性低氧血症。另外应用机械通气减轻了呼吸肌做功，降低了氧耗，减轻了循环负荷，可改善机体的循环功能[11]。有研究表明早期呼吸支持可缩短患儿的上机时间，有利于尽早撤机，并能减少感染及改善预后[12]。因此当发现有3、4期临床表现时，应及时应用机械通气，可有效控制肺水肿和纠正低氧血症，提高抢救成功率[13]。
5.血液净化治疗
血液净化是把患者的血液引出身体外并通过净化装置，去除其中某些致病物质，达到治疗疾病目的一种治疗方法。对于重症手足口病的患儿，它可以纠正电解质紊乱，调节酸碱失衡， 对患儿出现的脑水肿及肺水肿还有肾功能损害等进行改善，并且还能将患儿体内的中分子物质进行有效清除。有学者研究表明早期机械通气联合血液净化治疗能够在整个手足口病的治疗过程中迅速减轻患儿症状以及低氧血症[14]。
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6.血管活性药物
重症手足口病的患儿交感神经兴奋，释放大量儿茶酚胺，使全身血管收缩，体循环血量多进入阻力更低的肺循环内，导致左心负荷过重，收缩力减弱，肺毛细血管压力增高，引起肺水肿、肺出血，进一步出现休克，甚至心跳骤停。米力农是磷酸二酯酶峰抑制剂，具有正性肌力作用和降低肺动脉压力、增加体循环血流量、减少肺循环淤血的作用，可降低心脏的前后负荷，提高心室舒张期顺应性的效应，同时不影响心率及血压。而硝普钠作为一种较强的血管舒张剂，可使动脉和静脉的血管平滑肌舒张，减轻心脏前后负荷，增加心排量，减慢心率。有研究表明米力农和硝普钠合用可使左心室收缩功能明显加强，一定程度上避免了肺水肿、肺出血的发生[15]。另有文献报道，艾司洛尔作为一种肾上腺素β1受体阻滞剂，能有效地终止因交感神经过度激活所引起的恶性心律失常。并且能使血浆中儿茶酚胺水平显著下降，并能进一步减轻高儿茶酚胺浓度所致的心肌损伤[16]。
7.营养神经治疗
EV71作为一种嗜神经病毒，易合并脑炎及脑干脑炎，而小儿血脑屏障尚未发育成熟，病毒容易进入大脑，造成中枢神经系统的破坏。因此危重手足口病患儿存活者中常留有严重的神经系统后遗症，严重影响患儿及患儿家庭的生活质量。因此促进损伤神经的恢复，降低伤残率尤为重要。
有研究显示人一生中都有持续的神经修复及发生，神经细胞在发生损害后，在一定条件下都可通过轴突形成侧枝、树突数量增加来进行神经修复[17]。
神经节苷脂为脑细胞保护剂，在脑组织缺氧缺血性损伤后具有保护细胞膜、促进神经细胞的分化以及参与神经元的生长、分化和再生过程的作用。在缺氧缺血状态下，外源性神经节苷脂可通过患儿血脑屏障进入大脑，嵌入神经细胞膜，发挥保护神经细胞不受损伤的作用。研究表明神经节苷脂治疗重症手足口病伴病毒性脑炎，可提高临床有效率，缩短临床症状消退时间[18]。
8.高压氧治疗
重症手足口病合并高热、呼吸衰竭、抽搐时会使脑组织缺氧，导致神经细胞变性、肿胀、坏死，形成脑水肿，而高压氧具有α-肾上腺素样作用，它可使脑血管收缩，有利于减轻脑水肿，同时可以增加血氧含量及血氧分压，有利于因缺氧而受到损害的脑细胞功能的恢复。同时高压氧可降低血液粘度，提高病变脑组织血氧分压，从而加速病灶组织结构修复功能改善，有利于患儿智力、语言、肢体功能障碍的恢复[19]。有文献报道，高压氧治疗重症手足口病患儿，可显著提高临床治愈率，降低后遗症及致残率，改善重症手足口病患儿的预后[20]。
综上所述，目前重症手足口病治疗无特效药物，致死率及致残率高，在治疗上主要以对症治疗为主，在有神经系统受累时早期使用甘露醇降颅压；出现高热，肢体抖动，呼吸、心率增快时应考虑予静脉丙种球蛋白及激素冲击治疗，恰当应用血管活性药物；对于合并肺水肿、呼吸困难的患儿，应及时予以呼吸机辅助通气，同时予以神经营养剂高压氧等辅助治疗，控制手足口病的死亡率。
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论文作者:于杰,陈军华
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第9期供稿
论文发表时间:2015/7/21
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