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【摘要】 胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)主要是由肠道L细胞产生和分泌的一种肠促胰素，其作用功能逐渐被揭晓。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like Peptide-1Receptor Agonist,GLP-1RA）不但具有促进胰岛素的合成与分泌，还具有抑制胰高血糖素的释放；延缓胃排空、增加饱腹感；保护心血管系统等多种作用。本文就GLP-1RA对糖尿病、心血管系统、肥胖、骨骼系统及神经系统的影响做一综述。
【关键词】 胰高血糖素样肽-1受体激动剂；临床应用进展
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）24-0007-02
1.GLP-1的功能和作用机制
天然的GLP-1具有促进胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素的释放，保护胰岛?细胞，改善胰岛素的敏感性，延缓胃排空，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，减少肝糖原的释放等多种生理作用[1]。GLP-1的功能是由 GLP-1受体（GLP-1R）介导的。GLP-1R广泛分布于胰腺、肝脏、肾脏等全身多个组织和器官。当机体受到食物、激素等信号刺激时，接收到信号的肠道L细胞会分泌GLP-1，游离的GLP-1与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶（AC），AC增加引起细胞内环腺苷酸（cAMP）浓度升高，进一步活化下游的蛋白激酶A（PKA）和鸟苷酸交换因子。激活的PKA导致K+通道关闭，Ga2+通道开放，Ga2+内流，完成蛋白质的转录及表达。但天然的GLP-1可被体内的二肽基肽酶（DPP-IV）迅速降解，发挥活性时间仅为1～2min。因此，天然的 GLP-1很难用于临床。大量的实验研究发现了GLP-1RA，其既保留了天然GLP-1的生物活性，又可以不易被DPP-IV降解。
2.GLP-1RA对糖尿病的影响
2017版中国2型糖尿病防治指南的流行病学结果显示，2010年及2013年，在全国范围内调查18岁以上人群的糖尿病患病率分别为9.7% 和10.4%。糖尿病的发病率和患病率逐年增加。因此，预防和治疗糖尿病需引起广泛关注。胰岛?细胞分泌缺陷是2型糖尿病主要病因之一。因此保护?细胞功能，减少?细胞破坏是十分重要的。GLP-1RA属于血浆葡萄糖浓度依赖型，可双向调节胰岛α细胞和?细胞的分泌功能、减少胰岛?细胞凋亡、减轻炎症细胞浸润等方式来改善胰岛?细胞的功能，增加胰岛?细胞对葡萄糖的敏感性，促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的释放。
3.GLP-1RA对心血管系统的影响
2017年美国糖尿病学会指南[2]提出了GLP-1RA中的利拉鲁肽具有心血管受益效应。国内外多个实验数据显示[3-4]，利拉鲁肽心血管获益的可能机制：减少氧化应激，促进NO释放，改善内皮功能，抑制炎症反应，减少左室重构，延缓AS进展，降低收缩压、肺毛细血管楔压，增加心肌梗死后的心肌挽救率，增加自噬，减少心肌损伤，调节心肌细胞内钙离子浓度，避免心肌细胞凋亡，改善代谢因素及年龄诱导的心肌纤维化 。
4.GLP-1RA对肥胖的影响
中国T2DM患者常伴有超重与肥胖，其中腹型肥胖占大多数。T2DM患者在应用胰岛素、TZDs等药物降糖的过程中也可能导致体重增加。体重增加是心血管疾病的危险因素之一。研究发现，中枢神经系统可以合成GLP-1，且GLP-1受体在脑内广泛分布[5]。也就是说GLP-1既是一种胃肠道激素，也是一种脑神经肽，并通过中枢神经系统介导抑制胃排空、增加饱腹感、影响食物摄取等作用，从而达到降糖减重的目的。自2007年以来多个专家共识及相关指南提出了T2DM合并肥胖应给予关注及重视，共识推荐[6]：治疗此类患者应降糖、减重双管齐下，而GLP-1RA兼顾降糖和减重的作用。
5.GLP-1RA对肝脏的影响
研究证实：肝细胞中存在GLP-1R，GLP-1RA可直接调节肝脏脂质的代谢、氧化应激及内质网应激引起的炎症反应，进而保护肝细胞。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种常见的肝脏疾病，10%以上的NAFLD的患者会发展成非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。研究发现GLP-1R在NASH患者身上比正常人明显减少，提示NASH患者的GLP-1R信号通路受损，说明GLP-1受体信号通路可能与NAFLD的发生发展密切相关[7]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆动物实验研究结果提示：GLP-1RA可激活肝脏的GLP-1R，并能降低肝脏的内脏脂肪含量，进一步预防和延缓非酒精性脂肪肝的发生与发展。
6.GLP-1RA对于骨骼系统的影响
对于糖尿病患者高血糖引起渗透性利尿，导致血钙、血磷浓度降低，继发甲状旁腺激素（PTH）分泌增加，可诱发骨质疏松。GIP-1通过刺激成骨细胞增殖和抑制细胞凋亡来增强骨的形成。GLP-1及其类似物可以通过降低血糖影响骨代谢，也可以通过破骨细胞RANKL途径[8]来延缓骨质疏松的进展。
7.GLP-1RA作用于神经系统
心肌细胞、骨骼肌细胞及神经细胞均属于永久细胞，永久细胞一旦遭到破坏就造成永久性损伤。据报道Exendin-4可诱导大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞分化，增强神经生长因子介导神经细胞分化，刺激神经触突生长[9]。国外学者研究发现，在大鼠海马脑区存在GLP-1受体基因的合成与表达，由GLP-1受体参与的信号转到通路在海马区参与学习记忆的形成过程，同时均有神经保护作用[10]。
8.结论
综上所述，GLP-1RA是一代新型的降糖药，其发挥生理作用的前提是与GLP-1受体结合，GLP-1R广泛分布于全身各组织器官，作用于胰腺调节血糖；作用于心血管系统保护心功能；作用在骨骼系统时可以减缓骨质疏松等等，在多种疾病的治疗上具有广泛的应用潜能。已成为备受瞩目的新一类降糖药物。
【参考文献】
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论文作者:万丹丹1,李晓举1,孙曙光（通讯作者）1,2,李才锐1
论文发表刊物:《医药前沿》2018年8月第24期
论文发表时间:2018/9/3
标签：细胞论文; 受体论文; 胰岛论文; 心肌论文; 糖尿病论文; 肝脏论文; 心血管论文; 《医药前沿》2018年8月第24期论文;