陈思伟1,2（综述） 肖军2（审校 通讯作者） 钟荣2 于志辉2
(1 桂林医学院研究生学院2011级研究生 广西桂林 541001)
(2桂林医学院附属医院重症科 广西桂林 541001）
【摘要】小窝蛋白-1是肺组织细胞膜上的一个特殊结构，在应力及高氧损伤的调控方面起着十分关键的作用；丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是哺乳动物细胞中重要的信号转导通路，其中p38MAPK通路在细胞生长、细胞应激、炎症和凋亡等多种病生理过程中起关键作用，引起医学界的广泛关注，本文就p38MAPK信号通路及其与小窝蛋白的相关性做一综述，旨在对小窝蛋白-1在急性肺损伤中的作用进行进一步研究。
【关键词】小窝蛋白-1 p38MAPK信号通路 急性肺损伤
【中图分类号】R33 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）36-0376-02
Caveolin-1 and P38MAPK signaling pathway
CHEN Siwei (Review) , XIAO Jun*(Revision)(Department of Intensive Care Unit, the Affiliated Hospital of Guilin Medical University, Guilin 541001, China;*Corresponding author: XIAO Jun, E-mail: junx688@yahoo.com.cn)
【Abstract】caveolin -1 is a special structure on the cell membrane of lung tissue, plays a crucial role in the regulation of stress and high oxygen damage; mitogen-activated protein kinase (mitogen-activated protein kinase, MAPK) is mammalian cells important signal transduction pathways, including p38MAPK pathway which plays a key role in many Pathophysiological process, such as cell growth, cell stress, inflammation and apoptosis, caused widespread concern in the medical profession, in this article, we do a review on p38MAPK signaling pathway and its correlation with caveolin aimed at the role of caveolin-1 in the acute lung injury for further study.
【Key words】caveolin -1 p38MAPK signaling pathway ALI
一．P38MAPK信号通路
1.1 p38MAPK 的发现及分型
1993年p38MAPK由Brewster等人[1]首先发现，随后由Han[2]等证明是由360个氨基酸残基共同组成其编码的38 kDa的蛋白，目前已发现p38MAPK的6个异构体，分别为p38a1，p38a2，p38β1，p38β2 ，p38γ和p38δ，而且各种亚型的分布也各具组织特异性。并且对于同一刺激，不同亚型产生的反应不同，并与不同的上游激酶偶联，进而激活不同的底物。如IL-1对 p38β的激活远不如p38a，而 TNF-a 使 p38β达到高峰的时间显然长于使p38a达到高峰的时间[3]。对于不同亚型的磷酸化作用，p38 的上游激酶 MKK6和 MKK3表现各不同，除了可以对p38a、p38γ、p38δ进行磷酸化作用外，MKK6 还可以磷酸化p38β，而MKK4只能激活p38a。
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1.2 p38MAPK 的结构及其信号调节
1.2.1 MAPK的结构 MAPK是通过一个激活位为“T环结构”（T-loop）的表面环状结构上的三肽基（TXY）中的苏氨酸（Y）和酪氨酸（T）的磷酸化而激活。T环位于分子表面并临近激活位点,其部分残基形成唇状结构,是决定MAPK活性结构的关键结构[4]。P38亚族的所有成员都具有（TGY）双位点磷酸化模板，因为与其他激酶（RAS/ERK，JNK/SAPK）相比在L12部位少了6个氨基酸，因此p38的磷酸化也不同于上述两条通路。
1.2.2 P38MAPK的信号调节 P38MAPK信号通路是由一组以级联反应方式依次活化的丝/苏氨酸蛋白激酶构成，以此将细胞外信号逐级传导到细胞内乃至细胞核，把膜受体结合的胞外刺激物与细胞质和细胞核中的效应分子连接起来。P38MAPK级联反应包括：MPAKKK、MAPKK(MKK3/MKK6)和p38MAPK三种激酶[5]，它们共同完成一个完整的蛋白激酶反应链：当细胞受到某种刺激时通过某种中间环节激活MAPKKK，进而使MAPKK磷酸化；磷酸化的MAPKK再通过双位点磷酸化调节MAPK的活性。通过依次磷酸化将上游信号传递到下游应答分子，并激活然后作用于特定的转录因子，调节特定的基因表达。构成一个连续的蛋白激酶反应链。MKK3、MKK4、MKK6是P38MAPK信号通路的上游激活物，其中，MKK3、MKK6是其特异激活剂[6,7]，而MEKK5可以激活MKK3和MKK6，因此建立的信号传导通路为：MEKK5—MKK3/MKK6—p38MAPK[8]。p38家族成员同时也受蛋白激酶磷酸酶的负性调节。这些磷酸酶通过对p38的Thr2-Gly2-Tyr序列进行去磷酸化,而抑制其激酶的活性。一部分蛋白激酶磷酸酶抑制所有MAPK的活性,而有些磷酸酶则具其特异性。比如MKK3/MKK6仅抑制p38和JNK家族成员的活性,而对其他家族成员（ERK）几乎不具有抑制作用[9]。
1.3 P38MAPK与炎症反应 TNF、IL-1、LPS和缺血再灌注等炎症刺激因素，均可介导单核细胞、内皮细胞和中性粒细胞等先天性免疫细胞中p38MAPK 的激活。单核/巨噬细胞表达TNF、IL-1、IL-6、IL-8和环加氧酶-2（cox-2）均依赖p38MAPK[10]。中性粒细胞IL-8合成、氧化爆发和弹性蛋白酶释放亦依赖于p38MAPK。同样，TNF和LPS介导的内皮细胞cox-2表达、PG合成和E-选择素的表达亦属p38MAPK依赖。
二、小窝蛋白-1
2.1 小窝蛋白-1的结构
小窝蛋白-1（cav-1）包括cav-1a和Cav-1β两种亚型，分别由不同mRNA编码合成。其中a亚型在其氨基端额外表达31氨基酸。Cav-1的排列顺序中包含着一个发夹样结构的疏水中心，插入窝膜中心，在模型序列中，一个称为cav脚手架区非常重要，是小窝蛋白二聚体形成的基本条件，也是控制小窝蛋白-1与众多信号链蛋白相互反应的关键区域。已有证据表明，磷酸化的小窝蛋白-1负责细胞信号链的调节等多种生物过程。
2.2 小窝蛋白-1与细胞信号链活动
作为信号转导体，胞膜小窝集中了许多信号分子在胞膜细胞器上，如Src家族，酪氨酸激酶类膜受体及其下游靶分子,非受体类酪氨酸激酶、丝/苏氨酸激酶类膜受体、G蛋白偶联受体及下游信号分子,类固醇激素受体、内皮氧化亚氮合成酶（eNOS）等。Cav-1可与其余信号链分子相互作用并调节其活性。Wang的研究证实[11]：Cav-1可增加P38的磷酸化并降低MAPKs及PI3K的活化。在化学上抑制P38的活化消除了Cav-1对LPS诱发的炎症产物，如TNF-α, IL-6,及IL-10的调节。用LPS处理细胞，可导致NF-κB及AP-1结合活动增强。而Cav-1的高表达显著降低了用LPS处理细胞后所引发的NF-κB及AP-1结合活动的增强。P38抑制剂可消除Cav-1对NF-κB及AP-1结合活动增强的抑制，这提示P38涉及到Cav-1对LPS诱发的炎症转录因子的抑制调节。有３种激酶可磷酸化P38MAPKs，分别是MKK3, MKK4及MKK6。假设MKK3是P38的主要抑制剂，则MKK3的抑制可完全减弱P38MAPKs对炎症的反应。Wang的研究证实了此点并提示Cav-1通过活化MKK3/P38MAPKs系统影响LPS诱发的炎症反应。在LPS诱发的炎症模型中，Cav-1通过抑制炎症介质的产生及促进抗炎症介质的产生对炎症有一种保护作用。
综上所述，我们可以看到，Cav-1在肺损伤的发生、发展及调控方面起着十分重要的作用。然而，其重要的生理功能及如何参与对肺损伤调控的基本机制方面仍有大量问题值得我们进一步去关注，尤其是在通气损伤的相关研究方面，比如我们知道已有研究证实Cav-1表达增强可增加P38MAPK的磷酸化并使此酶的活性增加，而P38MAPK活性的增加可抑制NF-κB及AP-1的活动，并使LPS诱发的炎症反应减弱。或换句话说，Cav-1通过抑制炎症介质的产生及促进抗炎症介质的产生对损伤有一种保护作用。
参考文献
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[11] Wang XM, Kim HP,Song R,et al.Caveolin-1 confers antiinflammatory effects in murine macrophages via the MKK3/p38 MAPK pathway[J].Am J Respir Cell Mol Biol. 2006,34(4):434-42.
论文作者:陈思伟1,2（综述）,肖军2（审校 通讯作者）,钟荣2
论文发表刊物:《医药前沿》2013年第36期供稿
论文发表时间:2014-3-12
标签：激酶论文; 磷酸化论文; 蛋白论文; 信号论文; 炎症论文; 小窝论文; 细胞论文; 《医药前沿》2013年第36期供稿论文;