山东省淄博市中西医结合医院， 山东 淄博255000
摘要 骨瓜提取物注射液在临床上广泛应用, 说明书中关于不良反应的描述较少，但近年来关于不良反应的报道不断增加。笔者通过对我院近期该药物引起的1例严重输液反应的分析，旨在建议在临床使用中高度注意，规范用药，保障患者用药安全。
关键词 骨瓜提取物；严重输液反应；分析
骨瓜提取物是由猪四肢骨骼和葫芦科植物甜瓜的干燥成熟种子，经分别提取后制成的。能够有效促进机体内影响骨形成和吸收的骨源性生长因子的合成，促进新骨形成。还能够维持骨容量，防治骨质疏松。甜瓜子提取物能够为骨细胞提供一个良好的血供环境，抑制前列腺素释放，达到止痛效果。用于治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、腰腿疼痛、骨折创伤的修复。该药说明书中描述其不良反应较少发生，只有发热和皮疹。本院近期发生1例严重输液反应，现报道并分析如下。
1临床资料
患者，女，64岁。因骨性关节炎入院。既往高血压病史15年，自服硝苯地平缓释片 10mg /d ,血压控制良好。入院第一天，首瓶输液为骨瓜提取物注射液50mg（哈尔滨松鹤制药有限公司,规格为5ml：25mg，生产批号170406） 入生理盐水注射液250ml（青州尧王制药有限公司，生产批号3117042304） 。静滴10分钟左右，患者出现畏寒、寒战，稍感头晕，无心慌、胸闷，血压达190/100mmHg,体温39.8℃。立即停药后给予生理盐水注射液250ml ivgtt，异丙嗪注射液 25mg im，患者仍寒战不止，给予地塞米松注射液5mg iv。另外，给予布洛芬片0.2g po，吸氧等对症治疗。30分钟后患者仍寒战，体温39.6℃。随后出现意识不清，谵妄，不能正常回答问题，心率140次/分。给予补液、心电监护，复方安林巴比妥注射液2ml im，地塞米松注射液5mg iv ,温水擦浴，2.5小时后，体温降至38.5℃，心率130次/分，神志清楚，能正确回答问题，四肢肌力及肌张力正常。请心内科会诊，给予酒石酸美托洛尔片50mg po。继续心电监护。患者自感乏力、大汗，生命体征逐渐趋于平稳。次日，患者感口唇及牙龈肿胀，口唇颜色基本无异常，不痒。第3天，出现舌体及牙龈溃疡，烧灼痛，不敢进食。第4天，口唇出现大面积水泡，破溃后流出黄色液体，给予红霉素软膏局部外涂后逐渐结痂。舌体及牙龈溃疡逐渐好转，7日后唇部痂皮脱落，无不适。发生输液反应后第2天至第4天体温波动在37℃-38.4℃，心率80-100次/分，血压最高169/65 mmHg。第5天后恢复正常。
2 讨论
2.1 鉴别诊断
输液反应是临床使用静脉制剂时引起的与输液相关的不良反应的总称，是临床常见的 药品不良反应。临床常见的输液反应包括热原反应、过敏反应、热原样反应、菌污染反应等[1]。菌污染反应在临床上比较少见，其余3种输液反应，在临床表现上有相似点，有时不容易鉴别。
2.1.1 热原反应
热原反应是指输液过程中由于致热原进入人体后作用于体温调节中枢而引起的发热反应。临床表现多见寒战、发热为主，重度反应，体温可高达40℃以上，并伴有恶心、呕吐、出汗、头痛、烦躁、谵妄，心动过速、血压下降，如不及时抢救可危及生命。该患者输液后的急性反应与热原反应相似。但是热原反应一般不会出现药疹、血管性水肿。热原反应发生主要有以下４个方面的原因：（1）药物原料含有热原或在配制过程中受细菌污染，储存期间产生热原或发霉变质 ；（2）输液器及各种器具被热原污染 ；（3）输液前液体配制及输液时操作不规范，引起液体污染 ；（4）输液环境，夏季气温炎热 、空气湿度高会导致药液容易被微生物污染，产生热原而引起输液反应。对输液器具及所输注的液体进行热原检测及细菌学培养，若热原监测阳性，细菌培养阳性，可作出判断。热原反应可表现为群体发病。调查当日用药情况，护士无菌操作严格，滴速控制符合说明书要求，该批号用于其他患者无类似反应。
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2.1.2 热原样反应
热原样反应是由于输液中不溶性微粒引起的类似热原反应的不良反应。大量不溶性微粒进入人体后，可引起抗原作用，诱发炎症反应，出现发热、寒战、皮肤瘙痒等输液反应。热原样反应仅从输液反应的表现形态上，与热原反应相似。药物保存条件及药物配制不当可使不溶性微粒增加。微粒过量除引起热原样反应外，还可引起静脉炎。
2.1.3 过敏反应
静脉输液引起的过敏反应多以Ⅰ型变态反应居多，少数表现为Ⅱ型、Ⅲ型或Ⅳ变态反应。Ⅰ型变态反应是由致敏原（药物）刺激机体产生IgE抗体，使机体处于致敏状态。当机体再次接触相同致敏原时，吸附在肥大细胞（mast cell，ＭＣ）与嗜酸粒细胞（ＥＯＳ）表面的IgE抗体与相应的致敏原结合，引起 ＭＣ脱颗粒，释放出组胺等过敏介质，根据过敏介质释放的数量和范围不同，而导致轻重不同的临床症状[2]。药物过敏反应可波及全身各器官、组织，临床表现多样。该患者滴注骨瓜提取物后约10分钟出现异常反应，与I型速发型过敏性反应相符。检索骨瓜提取物注射液不良反应相关文献，其过敏反应表现多样，有寒战、发热等全身性系统损害；心律失常、血压升高等循环系统损害；头晕、意识不清、谵妄等神经系统损害。血管性水肿常发生在皮下组织较疏松部位或粘膜，呈局限性短暂性大片肿胀，边缘不清，不痒，通常累及眼睑、唇、舌、外生殖器官、手和足。该药为患者入院后首瓶输液，无其它并用药物，根据患者的临床表现综合分析，比较符合过敏反应的表现。
2.2 过敏反应发生原因分析
2.2.1药物因素 骨瓜提取物成分发杂，含有中药成分甜瓜子和猪骨提取物，含有活性肽类，这对人体而言，是一种异种蛋白，会刺激机体产生免疫应答，使机体产生抗体或改变致敏淋巴细胞导致不良反应的发生。
2.2.2保存条件 该药要求在25℃以下保存，当时正值夏末，气温一般在25℃以上，运输、储存条件和温度的因素都可能引起溶剂性质改变和不溶性微粒增加, 这些不溶性微粒刺激机体产生病理性变态反应。
2.2.3药物配制 该药说明书推荐溶媒为5%葡萄糖注射液和0.9% 氯化钠注射液。此次用药剂量为50mg，溶媒为生理盐水250ml，用法用量符合说明书要求。但是查阅文献表明，选用氯化钠注射液做溶媒发生不良反应的比例较高[2]。骨瓜提取物含有多肽等大分子物质，甜瓜子提取物成分不明 ，用氯化钠注射液做溶媒有可能盐析使不溶性微粒增加 。这些不溶性微粒沉积在毛细血管中可造成局部循环障碍，引起血管栓塞，产生静脉炎、肉芽肿，并可引起过敏反应和热原样反应[3]，建议临床除特殊情况下宜选用葡萄糖做溶媒[2]。
2.2.4 年龄因素 患者虽无药物过敏史，但年龄较大，老年人机体功能下降，且耐受力差，也是发生过敏反应的因素之一。
3结论 综上所述，此例输液反应，笔者倾向于骨瓜提取物注射液引起的过敏反应。随着骨瓜提取物在临床上的广泛使用及不良反应报道的逐渐增多，应当引起临床的足够警惕。在目前的临床应用过程中，一定要应严格掌握用法用量及疗程，掌握药物调配要求，选择合适溶媒, 严格无菌操作, 控制给药速度。静脉滴注时，宜单独使用，不与其它药物同时滴注。老年人、儿童及孕妇、哺乳期妇女用药安全性尚不明确，不建议使用。骨瓜提取物不良反应发生的时间大多在输液开始的前30分钟，占不良反应的88.89%[2]，所以临床在应用该药物时的前30分钟要严密观察 ,控制滴注速度，滴速控制在30滴/分钟以内。如果发生异常，应立即停药，采取相应措施。如发生不易鉴别的输液反应，应留取输液器具及所输注的液体尽快送检验科进行热原检测及细菌学培养，为临床诊断提供依据。当药物在使用中出现任何不良反应时，及时调查研究并上报不良反应监测中心，防止药害事件的发生、蔓延，为上市后再评价提供服务，促进临床合理用药。
[参考文献]
1]司继刚. 静脉输液引起的不良反应解析及对策[J]. 中国药物评价, 2014, 31(1): 42-45.
[2]樊颖. 骨瓜提取物的不良反应分析[J]. 中国实用医药, 2016, 11(24): 198-199.
[3]史馨霞,胡钢银. 输液反应 116例调查分析[J]. 中国药物与临床, 2006, 6(3): 224-225.
【作者简介】徐静，女，主管药师，本科。抗感染专业临床药师。
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论文作者:徐静
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年第02期
论文发表时间:2019/4/18
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