1.哈尔滨市医学科学研究院，黑龙江 哈尔滨 150081
2.黑龙江省科学院，黑龙江 哈尔滨 150010
3.哈尔滨市第一医院，黑龙江 哈尔滨 150010
摘要：大麻是一种古老的植物，从它提取出来的大麻素类物质，一直被认为是有害的毒品类物质。近年来随着医学的发展，科学家对大麻素类物质的认识越来越深刻，科学家们发现：大麻素，尤其是大麻二酚(CBD)，四氢大麻酚(THC)，不仅没有致幻等毒品麻醉类药物的不良特性；相反，他们具有抗癌、调节生理功能等可以治疗相关疾病的优良特性[1]。在本文中,我们概述了大麻素发挥抗癌作用的可能机制, 讨论一些还没有被完全理解的方面，比如内源性大麻素系统在癌症发生中的作用,大麻素在癌症中对免疫系统的影响等；此外，还总结了目前正在进行的评价大麻素作为抗癌药物的安全性和有效性的临床试验。为更好的在癌症治疗领域应用大麻素提供全面的理论支撑。
关键词：大麻素(CB)，大麻二酚(CBD)，四氢大麻酚(THC)，癌症。
近年来，科研工作者对大麻素的医学应用越来越感兴趣。在美国，大麻素现在被允许在24个州和哥伦比亚特区用于医疗用途。此外，在过去的十年中，我们从临床研究中收集了大量的证据，证明大麻素在许多医学领域具有治疗潜力，尤其显示了卓越的抗癌特性[2]。
1、大麻素以及其发挥作用的机制
大麻素是细胞表面大麻素（CB）受体的亲脂配体。这类分子可分为三大类:植物大麻素、内源性大麻素和合成大麻素[3]。大麻素是大麻植物的次生代谢产物。目前已知的大约100个植物性大麻素中,四氢大麻酚(THC)是主要的精神活性物质。THC在人体内的作用依赖于模仿CB受体,内源性激动内源性大麻素受体。它负责欣快感，并具有镇痛、止吐和抗炎的特性，然而，它的精神活性强烈限制了其在医学领域的应用潜力[4]。内源性大麻素是内源性大麻素系统的一部分，内源性大麻素系统由大麻素受体、内源性配体和参与代谢的酶组成。大麻素在神经和非神经组织中的作用主要依赖于CB1受体的激活。其高表达见于中枢神经系统的这些区域，这些区域参与调节运动行为、记忆、学习、情绪、感知和内分泌功能。在免疫细胞中发现了CB2受体，在神经系统中也发现了它们的存在[5]。
2、内源性大麻素系统和癌症的关系
尽管在过去的十年中进行了大量的研究，但是对于大麻素系统在癌症发展中的确切作用仍然存在争议[6]。CB受体表达上调和内源性大麻素水平升高已在多种癌症细胞中被观察到，此外，内源性大麻素的浓度、受体的表达水平以及参与代谢的酶的异常，常常与癌症的侵袭性有关。这意味着内源性大麻素系统的过度激活可能与原发肿瘤相关，并在癌症的发展中发挥重要作用[7]。
3、大麻素的抗癌作用
有研究表明，CB1和CB2受体激动剂通过诱导神经酰胺(具有促凋亡活性的鞘磷脂)的从头合成，刺激胶质瘤细胞凋亡和死亡。神经酰胺的积累导致内质网(ER)应激相关信号通路的激活，包括：应激调节蛋白p8 的表达增强，转录调节蛋白参与调控肿瘤的发展，参与肿瘤的下游靶点，激活转录因子4 (ATF4)， C/EBP同源蛋白(CHOP)等的表达[8]。在大麻素诱导的细胞死亡机制中，自噬过程是细胞凋亡的上游。抑制自噬可以阻止大麻素诱导的细胞凋亡，而抑制凋亡只能阻止细胞死亡，而不能阻止自噬。大麻素可诱导胶质瘤、黑色素瘤、肝癌和胰腺癌等癌细胞系的自噬过程。此外,在某些细胞系中，大麻素诱导细胞死亡的过程中还发现了其他机制[9]。在肝细胞癌中，大麻素引起的内质网应激可导致蛋白激酶和钙/钙调素依赖蛋白激酶2的活化，而后者又在自噬介导的细胞死亡中起额外的作用。在乳腺癌和黑色素瘤中，大麻素对Akt的刺激抑制导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白p21和p27的活化，导致视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，最终导致细胞周期阻滞和凋亡[10]。
4、大麻素和免疫系统的关系
大麻素的免疫调节作用机制尚未完全阐明。由于CB2受体主要在免疫系统的细胞中表达，目前的研究主要集中在CB2受体上。CB1受体在T淋巴细胞中已被发现，其活化可能与大麻素诱导的细胞因子偏倚有关。B细胞中CB2表达最高，其次为NK细胞、单核细胞、多形核中性粒细胞和T细胞[11]。
CB2受体活化的结果包括免疫细胞中细胞因子释放的变化。植物大麻素对THC等CB2受体具有高亲和力，对细胞免疫和体液免疫均有调节作用。与CB受体亲和力低的非精神类大麻素也被证明具有免疫调节作用[12]。CBD通过拮抗CB受体激动剂表现出抗炎作用，进而导致免疫细胞迁移受到抑制。大麻素对癌症免疫调节作用的最广泛研究是关于T细胞活性的变化[13]。如前所述,大麻类可以影响T细胞增殖和减少他们的溶细胞的活动,但根据到目前为止的研究,最重要的影响包括辅助T细胞的调制子集(Th1/Th2)和TGF-β分泌[14]。也有人提出大麻素可以通过诱导T细胞凋亡来影响T细胞。在小鼠乳腺癌的研究中也得到了类似的结果[15]。
可能源于低CB受体表达组织的肿瘤对大麻素抗癌作用的敏感性明显降低，最终由于THC免疫抑制特性，这类肿瘤可能会找到一个良好的生长发育环境。大麻素的抗癌特性也可能通过其免疫抑制作用得到补偿，最终促进肿瘤生长[16]。由于THC介导的抗肿瘤免疫反应的损伤可能导致肿瘤生长的增强，这可能是THC在癌症患者的药物应用中的一个很大的缺点[17]。大麻素作用的另一个有趣的部分是其具有抗炎活性[18]。众所周知，慢性炎症与肿瘤的发展有关;因此，减少炎症可能在一定程度上有助于预防癌症的发生。事实上，给予THC的2年免疫能力增强的大鼠，肿瘤发生率下降，总体生存率增加[19]。
6、大麻素在临床试验中的抗癌作用
之前，有关大麻素抗癌作用的数据几乎完全局限于对细胞系和动物模型进行的临床前研究。近年来，不断开展了一些临床研究[20]。第一个人体实验是对9例晚期复发性胶质母细胞瘤患者的临床试验研究，这些患者对标准治疗方案有耐药性[21]。患者接受肿瘤内THC治疗，这种给药方式是安全的，病人没有表现出任何明显的精神作用[22]。部分患者肿瘤生长速度下降。根据既往细胞增殖减少、凋亡发生的临床前研究，两例患者给予THC后观察到的变化可能与THC的抗癌作用有关[23]。尽管有这些有趣的观察，但单单只从九个患者的研究中不可能得出有意义的结论。这表明需要进一步的临床试验，这可能有助于评估大麻素的剂量和与其他物质的潜在相互作用[24]。此外，大麻素的抗肿瘤作用必须克服其已知的免疫抑制作用，另外，大麻素和经典细胞毒性物质之间的相互作用必须被精确定义。
综上所述我们还需要进一步将大麻素引入癌症的治疗并进行深入的研究，为了更好，更有效的在癌症治疗中应用大麻素类物质，我们还有很长的路要走。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
参考文献：
1.Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SPH, Di Marzo V, Elphick MR, Greasley PJ, Hansen HS, Kunos G, Mackie K, Mechoulam R and Ross RA. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB₁ and CB₂. Pharmacological reviews. 2010;62:588-631.
2.Kramer JL. Medical marijuana for cancer. CA: a cancer journal for clinicians. 2015;65:109-22.
3.Javid FA, Phillips RM, Afshinjavid S, Verde R and Ligresti A. Cannabinoid pharmacology in cancer research: A new hope for cancer patients? European journal of pharmacology. 2016;775:1-14.
4.Velasco G, Sanchez C and Guzman M. Towards the use of cannabinoids as antitumour agents. Nature reviews Cancer. 2012;12:436-44.
5.Atwood BK and Mackie K. CB2: a cannabinoid receptor with an identity crisis. British journal of pharmacology. 2010;160:467-79.
6.Fernandez-Ruiz J, Romero J, Velasco G, Tolon RM, Ramos JA and Guzman M. Cannabinoid CB2 receptor: a new target for controlling neural cell survival? Trends in pharmacological sciences. 2007;28:39-45.
7.Katona I and Freund TF. Endocannabinoid signaling as a synaptic circuit breaker in neurological disease. Nature medicine. 2008;14:923-30.
8.Pertwee RG. Emerging strategies for exploiting cannabinoid receptor agonists as medicines. British journal of pharmacology. 2009;156:397-411.
9.Velasco G, Sanchez C and Guzman M. Anticancer mechanisms of cannabinoids. Current oncology (Toronto, Ont). 2016;23:S23-32.
10.Ligresti A, Moriello AS, Starowicz K, Matias I, Pisanti S, De Petrocellis L, Laezza C, Portella G, Bifulco M and Di Marzo V. Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2006;318:1375-87.
11.Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, Afaq F and Mukhtar H. Cannabinoids for cancer treatment: progress and promise. Cancer research. 2008;68:339-42.
12.Guzman M, Duarte MJ, Blazquez C, Ravina J, Rosa MC, Galve-Roperh I, Sanchez C, Velasco G and Gonzalez-Feria L. A pilot clinical study of Delta9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. British journal of cancer. 2006;95:197-203.
13.Sailler S, Schmitz K, Jager E, Ferreiros N, Wicker S, Zschiebsch K, Pickert G, Geisslinger G, Walter C, Tegeder I and Lotsch J. Regulation of circulating endocannabinoids associated with cancer and metastases in mice and humans. Oncoscience. 2014;1:272-282.
14.Malfitano AM, Ciaglia E, Gangemi G, Gazzerro P, Laezza C and Bifulco M. Update on the endocannabinoid system as an anticancer target. Expert opinion on therapeutic targets. 2011;15:297-308.
15.Zheng D, Bode AM, Zhao Q, Cho YY, Zhu F, Ma WY and Dong Z. The cannabinoid receptors are required for ultraviolet-induced inflammation and skin cancer development. Cancer research. 2008;68:3992-8.
16.Joosten M, Valk PJ, Jorda MA, Vankan-Berkhoudt Y, Verbakel S, van den Broek M, Beijen A, Lowenberg B and Delwel R. Leukemic predisposition of pSca-1/Cb2 transgenic mice. Experimental hematology. 2002;30:142-9.
17.Perez-Gomez E, Andradas C, Blasco-Benito S, Caffarel MM, Garcia-Taboada E, Villa-Morales M, Moreno E, Hamann S, Martin-Villar E, Flores JM, Wenners A, Alkatout I, Klapper W, Rocken C, Bronsert P, Stickeler E, Staebler A, Bauer M, Arnold N, Soriano J, Perez-Martinez M, Megias D, Moreno-Bueno G, Ortega-Gutierrez S, Artola M, Vazquez-Villa H, Quintanilla M, Fernandez-Piqueras J, Canela EI, McCormick PJ, Guzman M and Sanchez C. Role of cannabinoid receptor CB2 in HER2 pro-oncogenic signaling in breast cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2015;107:djv077.
18.Thors L, Bergh A, Persson E, Hammarsten P, Stattin P, Egevad L, Granfors T and Fowler CJ. Fatty acid amide hydrolase in prostate cancer: association with disease severity and outcome, CB1 receptor expression and regulation by IL-4. PLoS One. 2010;5:e12275.
19.Nomura DK, Long JZ, Niessen S, Hoover HS, Ng SW and Cravatt BF. Monoacylglycerol lipase regulates a fatty acid network that promotes cancer pathogenesis. Cell. 2010;140:49-61.
20.Wang D, Wang H, Ning W, Backlund MG, Dey SK and DuBois RN. Loss of cannabinoid receptor 1 accelerates intestinal tumor growth. Cancer research. 2008;68:6468-76.
21.Izzo AA, Aviello G, Petrosino S, Orlando P, Marsicano G, Lutz B, Borrelli F, Capasso R, Nigam S, Capasso F and Di Marzo V. Increased endocannabinoid levels reduce the development of precancerous lesions in the mouse colon. Journal of molecular medicine (Berlin, Germany). 2008;86:89-98.
22.Munson AE, Harris LS, Friedman MA, Dewey WL and Carchman RA. Antineoplastic activity of cannabinoids. Journal of the National Cancer Institute. 1975;55:597-602.
23.Galve-Roperh I, Sanchez C, Cortes ML, Gomez del Pulgar T, Izquierdo M and Guzman M. Anti-tumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nature medicine. 2000;6:313-9.
24.Gomez del Pulgar T, Velasco G, Sanchez C, Haro A and Guzman M. De novo-synthesized ceramide is involved in cannabinoid-induced apoptosis. The Biochemical journal. 2002;363:183-8.
论文作者:李卫1,3，尹志强1,3，李宝林1,3，赵立涛2，孙宇峰2，
论文发表刊物:《健康世界》2019年第04期
论文发表时间:2019/6/21
标签：大麻论文; 细胞论文; 受体论文; 作用论文; 癌症论文; 肿瘤论文; 免疫论文; 《健康世界》2019年第04期论文;