福建省福州神经精神病防治院 福州 350008
【摘 要】目的:研究奥氮平及阿立哌唑治疗时对食欲的影响及可能的机制。方法：随机抽取147例服用奥氮平及阿立哌唑的患者，随访24周，采用食欲行为评定量表对患者的食欲进行量化后进行自身对比研究。结果：经奥氮平治疗后大部分患者食欲评订量表分数较阿立哌唑明显增加。结论：奥氮平较阿立哌唑能够更明显增加食欲。
【关键词】奥氮平 阿立哌唑 食欲
随着精神科药物的发展，非典型抗精神病药物在治疗上有逐步取代经典抗精神病药物的领导地位，在临床治疗过程中其副反应较少，临床上奥氮平、利培酮、阿立哌唑均为常用药物，与经典抗精神病药物相比，其锥体外系反应明显减少减轻，但其它方面的副作用相对增加，如代谢综合征等，以奥氮平、利培酮较明显，而阿立哌唑较少出现，本研究仅对其中的一部分，即奥氮平与阿立哌唑对患者食欲的影响进行对照研究。
1、对象与方法
1.1对象 收集2014年6月至2015年6月期间我院住院与门诊精神分裂症患者，入院前至少停药1个月，随机分成研究组与对照组，单独使用奥氮平及阿立哌唑治疗，共147例，其中奥氮平76例、阿立哌唑71例，排除有躯体疾病者及脱落者。入组患者在年龄、性别、联合用药、家庭支持等方面无统计学意义。
1.2方法
本研究为对照研究，以食欲评定量表为评定工具对患者服用两种药物后不同时间段的食欲改变进行量化，研究比较奥氮平及阿立哌唑对患者食欲的影响。
1.3统计
使用SPSS10.0统计软件对患者服用奥氮平及阿立哌唑后不同时间段的食欲量表评分进行对照比较，比较对象包括平均分，使用T检验。
2、结果
奥氮平对食欲的影响明显高于阿立哌唑，主要是引起食欲的增加。
2.1不同时间段食欲改变量表均数的改变。在服用奥氮平最早在治疗约2周左右开始出现食欲增加，第4周时较明显，并开始与阿立哌唑相比出现显著性的差异，而阿立哌唑的食欲评定量表的评分则维持在相对稳定的水平。
奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统（A10）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（A9）的运动功能通路影响很小。它对中枢组胺受体、5-HT受体从而增加饮食量，以下对奥氮平增加食欲部分可能的机制进行分别描述。
1.阻断5－HT：
目前认为，摄食行为受到中枢神经系统特定部位的调控，其中下丘脑腹内侧核（VMN）和下丘脑外侧区（LHA）是公认的调节摄食的两大核团，另外下丘脑弓状核（arcuate nucleus，ARC），室旁核（paraventricular nucleus，PVN），穹隆周区（perifornical area，PFA）以及低位脑干的孤束核（NTS）也参与摄食调节。现已证实在上述系统中广泛存在5-HT神经元，5-HT 4 受体在消化系统广泛分布，该受体激动后促进小肠的蠕动反射，具有全胃肠道促动力作用的西沙比利（cisapride）就是非选择性激动5-HT 4 受体。以上事实说明5-HT神经元可以通过多种途径影响摄食行为。在动物与人类模型研究中发现,抑制或拮抗5-HT1BR、5-HT2AR、5-HT2cR会增强进食。药物可以直接作用于这些受体或者通过影响5-HT的重摄取来影响摄食行为 ［1］ 。
2.阻断DA受体：
延髄部位有多巴胺神经核，这个多巴胺神经核与食欲有关。多巴胺多了，人就会出现饱食感。相关人类基因研究证实，D2R与神经性厌食症有关；局部注射DA可刺激食欲，引起食量增加。而抗精神病药物，包括奥氮平均有DA拮抗作用，服用后间接导致多巴胺功能不足，从而抑制了饮食感，致食欲增强。
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3.阻断H1受体：
1964年6月科学家通过实验证明：损伤大鼠下丘脑一定区域，动物会出现摄食量明显增加而造成肥胖，而电刺激该区动物则表现为拒食，证明该区能使动物产生饱感，生理学上称为饱中枢，奥氮平阻断该部位的H1受体后抵制了该部位的生理反射，从而增加食欲[2]。
4.胰岛素抵抗与瘦素水平增高
瘦素与胰岛素在调节食欲方面也起到了不可替代的作用，胃肠-脑轴（gutbrain axis）在控制动物摄食行为中起关键作用，它们都可以通过血脑屏障，与下丘脑神经细胞上相应的受体结合，激活或者抑制下游通路，最终效应是抑制动物的摄食，增加能量消耗和使动物体重下降［3］。
瘦素具有广泛的生物学效应,它除作用于中枢神经系统,引起食欲增强外，它还作为脂肪-胰岛素内分泌轴的一部分参与胰岛素分泌的调节，胰岛B细胞内有瘦素受体存在，其通过激活ATP敏感的钾离子通道来抑制胰岛素分泌，其主要抑制葡萄糖诱导的第二相胰岛素的分泌；另有学者研究论述了瘦素主要由皮下脂肪分泌,瘦素本身就可以造成脂肪组织的胰岛素抵抗，抑制胰岛素对葡萄糖转动、糖原合成等；此外，奥氮平阻断结节漏斗部的DA通路后引起PRL升高，亦可引起“胰岛素抵抗”，致胰岛素分泌增加，可能降低血糖，从而引起摄食。由此可推测，奥氮平可间接通过由瘦素介导的胰岛素抵抗促进进食增加，但具体作用机制目前有待进一步证实。
5.阻断GABA受体
GABA广泛分泌于中枢神经系统，是抑制性神经递质，对机体的多种功能具有调节作用，有实验表明，新型抗精神病药物可通过阻滞GABA受体而减弱对下丘脑摄食中枢的抑制从而引起食欲增加。Marxce动物实验表明，给予奥氮平后大鼠的大脑皮层的GABA－A受体水平明显升高，这与以上机制相符。
6.奥氮平可通过对M1受体阻断导致抗胆碱能作用，如口干、口渴感等 ，致患者常饮用大量高热卡的饮料；亦阻断M3受体，目前研究已发现奥氮平治疗对下丘脑和脑干M3受体密度的影响，也检验了M3受体聚集密度和胰岛素、胃肠饥饿素、胆囊收缩素水平及食物摄入的关系。研究表明，奥氮平作用于脑内控制着食物摄入和胰岛素释放的区域的M3受体，使M3受体通过迷走神经调节胰岛素、胃肠饥饿素、胆囊收缩素而起作用，这是奥氮平引起食欲增加的又一可能机制。
治疗方面：
对于使用奥氮后引起的食欲增加，主要是针对其引起的高血糖、高血脂等代谢综合征，目前尚无明确的方案，除增加活动量、控制高热量饮食、换用其它药物等之外，减少奥氮平的用量无疑是个不错的选择，但对部分患者而言，使用奥氮平效果理想，能够良好维持社会功能，这时考虑减药或换药是否能够继续保持相当的疗效却不能保证，此时增加相当的治疗药物或可考虑，而目前尚未有明确的方案，可能通过以下几方面来防治：
1.组胺受体拮抗剂：有关资料记载，H2受体拮抗剂，如雷尼替丁可抵制大鼠的食欲并减轻体重，一项健康志愿者研究表明，服用雷尼替丁后胆囊收缩素（CCK）水平明显升高，CCK是一种胃肠肽，可作为外周饱食信号反馈性抑制摄食行为，同时可协同瘦素的中构作用促进体重减轻，短期可通过抵制食欲，而远期持续体重减轻产效应并不依赖于摄食行为。由于H2受体剂是亲水性物质，血脑屏障通过率低，直接作用于下丘脑可能性小，因此不增加中枢H2受体拮抗。
2.二甲双胍等胰岛素增敏剂：如前所述，奥氮平可引起胰岛素抵抗或拮抗5-HT使胰岛素B细胞对血糖反应能力下降产生高血糖，同时奥氮平还能抑制糖转动蛋白的活性，胰岛素耐受及糖利用度下降，二甲双胍能抑制肝脏糖异生，可减轻2型糖尿病患者的体重，对无糖尿病患者的过度肥胖亦有效果。
3.托吡酯：针对60例首发的精神分裂症患者使用奥氮平或利培酮合并使用托吡酯的对照研究发现，其亦可降低患者的体重，具体机制目前尚不明确。
参考文献：
[1]卢盛华，肇玉明.肥胖病因及其药物治疗研究进展.中国药理通学，2001，17（6）:614-617.
[2]陈晔，文万军，郑艳明等 .齐拉西酮与奥氮平对首发女性精神分裂症患者疗效及体重、血糖、血脂的影响.Pharmacy Today,2012,07 (Vol.22 No.7):410-412.
[3]WYNNE K, STANLEY S, McGOWAN B, et al. Appetite control. J Endocrinol, 2005,184(12):291-318.
[4]Zhang Xiaoming.载脂蛋白E、脂联素及瘦素与抗精神病药源性肥胖的相关性研究. 中国中西医结合学会精神疾病专业委员会第十一届学术年会论文集,2002
论文作者:李晓丹,王丹萍,翁赛峥,占家铣,邓,泓
论文发表刊物:《航空军医》2016年第4期
论文发表时间:2016/6/2
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