赵凯[1]2003年在《双氯芬酸钾脂质体制剂的透皮研究》文中指出双氯芬酸钾是一种非甾体抗炎药(NSAIDs)，具有解热、消炎和镇痛作用。主要用于各种类型的关节炎、非关节炎骨骼肌疾病、抗风湿及头痛、牙痛和痛经等，临床应用广泛。但是其不良反应发生率高，尤其是长期大剂量应用的患者，不良反应发生率更高。最常见的不良反应主要有：1、胃肠道损伤；2、肝损害；3、肾损害；4、其它不良反应，如，抑制血小板聚集，使出血时间延长；服用NSAIDs后变态反应的危险度增高；引起中枢神经系统症状，如头痛、头晕、耳鸣、耳聋、视神经炎和球后神经炎等。NSAIDs不良反应的发生机制主要是抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，从而阻断前列腺素(PG)的生物合成。PG具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向弥散，增加胃粘液及碳酸氢盐分泌，维护粘膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和粘膜的良好血流状态，从而提供有利于粘膜复原的环境。PG还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性。以上诸因素均对胃粘膜起保护作用。由于NSAIDs抑制了COX而使PG减少，结果使胃粘膜失去保护屏障而造成胃肠道的损害。另一方面，由于COX被抑制，脂氧酶(LO)代谢途径被激活，产生白叁烯(LT)和肽白叁烯等。LT是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，同时促进中性粒细胞脱颗粒，释放O2和H2O2等活性氧，损伤粘膜细胞。肽白叁烯是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激黄嘌呤脱氢酶(XD)黄嘌呤氧化酶(XO)生成，从而产生活性氧，造成粘膜损伤。白叁烯也是强烈的致炎反应的介质，可引起支气管收缩，血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可致水肿。因此如何减少NSAIDs的副作用，同时提高其抗炎作用是一个非常重要的问题。针对这个问题，近年来有着广泛的研究，主要集中在开发新一代的COX-2抑制剂及新剂型的研究上面。脂质体是将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。脂质体类似细胞结构，有生物膜的特性和功能。它可以包裹水溶性和脂溶性两种类型的药物，是一种具有多功能的定向药物载体，能够降低药物毒副作用、提高生物利用度、并具有长效缓释作用。近年来脂质体局部给药引起人们的广泛兴趣，已进行了系统性的研究并开发出不少适用于外用的药物剂型。开发脂质体用作局部给药的载体，可使药物具有较大的皮肤透过量，避免因透入<WP=7>药量不足引起的疗效欠佳；同时药物极少进入血液循环，因此减少了一些药物在使用普通剂型时所致的严重毒副作用。由于一些脂溶性和水溶性药物均能包入脂质体中，因此两类药物均能应用脂质体为载体制成制剂以增加其透过角质层的药量。此外，脂质体可生物降解，本身无毒性，也不产生皮肤刺激性，是经皮局部给药较理想的载体。利用脂质体包封DP，一方面可以有效地将DP渗透入局部深层组织，同时减少DP在全身其它部位，尤其是在血液、胃肠、肝组织的分布，这对于减少DP副作用，增加疗效都有着很大的意义。目的：1、研究采用本实验室的脂质体制备技术完成的双氯芬酸钾（DP）脂质体制剂的体内外透皮实验，考察脂质体促进DP透皮吸收以及在体内分布情况，对比脂质体制剂同普通的市售凝胶制剂以及普通口服DP水剂在体内外的透皮情况。同时，通过检测外用制剂给药局部肌肉深浅层的药物分布，考察DP在局部不同制剂给药时的肌肉渗透效果。2、建立体内外DP高效液相色谱（HPLC）的检测方法，同时建立和优化在体内低浓度情况下，提纯以及浓缩DP的固相萃取技术。3、为该制剂向临床应用提供必要的基础研究。方法：1、建立和优化HPLC检测方法。2、采用改良匀质法制备DP脂质体制剂，并预测其稳定性。3、采用Water(tm)公司的HLB萃取柱，通过优化的萃取方法，用以提纯和浓缩血清、组织中的DP。4、采用改良的Franz扩散池，选用雄性Wistar大鼠皮肤为体外扩散介质，对比相同药物浓度的脂质体外用制剂和普通市售凝胶制剂的体外扩散效果，收集不同时相点的接受液，通过计算累计透皮量，考察两种制剂的透皮能力。5、考察脂质体外用制剂和凝胶制剂的体内扩散效果。选用雄性Wistar大鼠，在局部上药，于不同时相点，收集血清、肌肉、肝、胃等组织，同时分离给药侧深浅层肌肉，检测DP在这些组织中的浓度；另外考察脂质体外用制剂和普通口服制剂的体内分布情况，检测不同时相点的血清、肌肉、肝、胃等组织的药物分布，对比两种给药方式差异。6、考察脂质体外用制剂和口服制剂对大鼠胃黏膜的影响。结果：1、HPLC检测手段的建立。双氯芬酸钾的紫外吸收峰值在281nm处，而蛋白质、核酸等物质在此波长也有吸收，如采用紫外检测法会对实验结果造成较大的干扰，因此选用HPLC作为实验的基本检测手段。DP在本实验所选用的HPLC条件下，出峰时间在11min左右，峰形对称，分离度好，无其它杂质峰的干扰。DP低浓度和高浓度回收率的误差均在±5%之间，有着较高的重复性。2、制备质量稳定的DP脂质体制剂，平均粒径345nm，包封率为89.1%。3、SPE方法的优化。通过2步洗脱法对Waters? HLB萃取柱萃取条件包括的优化，得到最佳的萃取流程：1ml甲醇活化→1ml水平衡→1ml样品→60%酸性甲醇洗涤→碱性纯甲醇洗脱→收集洗脱液。运用SPE方法，
赵凯, 王昆, 张敬如, 蔡明志, 黄复生[2]2004年在《双氯芬酸钾脂质体制剂的制备及大鼠体外透皮研究》文中研究说明目的 研究双氯芬酸钾 (DP)脂质体制剂的制备及体外的经皮吸收特点。方法 采用改良均质法制备DP钾脂质体制剂 ;采用改良Franz扩散池 ,研究DP脂质体制剂与上市凝胶制剂大鼠皮肤的体外透皮吸收差异。结果 改良均质法制备的DP脂质体 ,平均粒径为 3 45nm ,粒径分布比较均匀 ,包封率为 87 3 %。体外透皮实验中 ,DP脂质体制剂较凝胶制剂的透皮能力高 (P <0 0 5 )。结论 脂质体包封的双氯芬酸钾制剂质地均一 ,稳定 ,能有效地渗透过皮肤
赵凯, 王昆, 张敬如, 蔡明志, 黄复生[3]2004年在《双氯芬酸钾脂质体制剂的大鼠体内透皮研究》文中提出目的 研究双氯芬酸钾 (DP)脂质体制剂体内经皮吸收和药物分布特点。方法 用SPE HPLC方法 ,研究在体条件下局部外用脂质体制剂和传统凝胶制剂后 ,DP在深层和浅层肌肉、血清、肝、胃等不同组织中的分布情况。结果 脂质体外用制剂于浅层肌肉、深层肌肉中的浓度峰值分别为 3 2 0 2 82ng g和 14 65 79ng g ,较凝胶外用制剂高 (P <0 0 1) ,且药物浓度维持时间长。结论 脂质体包封的双氯芬酸钾制剂能有效地渗透皮肤到达皮下组织 ,持续发挥局部药物作用 ,同时减少全身其它部位的药物分布浓度
参考文献：
[1]. 双氯芬酸钾脂质体制剂的透皮研究[D]. 赵凯. 第叁军医大学. 2003
[2]. 双氯芬酸钾脂质体制剂的制备及大鼠体外透皮研究[J]. 赵凯, 王昆, 张敬如, 蔡明志, 黄复生. 第叁军医大学学报. 2004
[3]. 双氯芬酸钾脂质体制剂的大鼠体内透皮研究[J]. 赵凯, 王昆, 张敬如, 蔡明志, 黄复生. 第叁军医大学学报. 2004