（1.江苏省常州市妇幼保健院药剂科213003；2. 苏州大学附属常州肿瘤医院肿瘤内科八病区213001）
【摘要】目的 观察培美曲塞单药或联合化疗二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法 回顾研究过去三年中应用含培美曲塞用于NSCLC的病例资料，统计其RR、DCR及不良反应。结果 培美曲塞单药或联合的RR为7.41%，DCR为77.78%；按年龄因素来看，年轻患者更有可能获益；性别因素显示：女性较男性的有效率高，有统计学意义；按单药或者联合方案统计分析结果显示：联合组的疾病控制率较单药组高；所有患者在化疗过程中共计发生不良反应为113例次，发生率为97.41%，Ⅲ°/Ⅳ°发生率为12.07%。结论 鉴于该方案较高的控制率及相对可以接受的不良反应，因此还是值得在NSCLC的二线治疗中进一步推广。
【关键词】 非小细胞肺癌 二线治疗 培美曲塞 联合化疗 临床疗效
【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）35-0043-02
肺癌是严重危害人类健康的疾病，根据2013年初卫生部公布的2012年肿瘤发病情况报表数据显示：肺恶性肿瘤的发病率及死亡率均居我国恶性肿瘤的首位，其中约80%～85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。因其发病后临床症状无明显特征性，导致早期发现较为困难，有关统计数据显示患者当首次就诊时，就约有70%～80%的患者已属晚期，其中晚期肺癌患者的平均生存期仅为7～12个月[4]。鉴于目前相对有效的二线方案仍没有明确的定论，我科在既往的工作中，针对肺癌二线治疗中选择最优的化疗方案做了一定的探索。现将近年关于应用培美曲塞单药或联合铂类用于肺癌的二线治疗经验总结如下：
1 资料和方法
1.1 临床资料 2010年1月至2013年2月常州市肿瘤医院肿瘤内科收治的晚期NSCLC患者共28例，均经由细胞学或组织学确诊；28例均为复治患者，既往曾接受其他药物化疗；Kamofsky体能状态评分≥70分；所有病例均有可测量病灶，预计生存期＞3个月；无化疗禁忌症；近1个月内均未接受过放、化疗。
性别及年龄结构分布：共计观察患者28人，年龄平均年龄：61.3岁。疾病分布情况：病理类型 腺癌：26例，鳞癌：2例；分期：ⅢB期1例，Ⅳ期27例。
1.2 治疗方案 单药方案：培美曲塞（Pemetrexed）500 mg/m2，每21天为1个周期，叶酸及维生素B12按要求处理。联合方案：培美曲塞同前，顺铂80mg/m2（总），分三天使用；奈达铂80mg/m2（总），分三天使用；卡铂300mg/m2，同天使用。
1.3 化疗方案统计 共计化疗126周期，人均化疗4.5周期，其中单药培美曲塞方案46周期，与铂类联合化疗80周期（与顺铂47疗，与卡铂19疗，与奈达铂14疗）。因目前治疗进行，评估暂缺因素，无法评估4周期；期间因未评估因素，无法评估6周期，目前可评估周期为116次。
1.4 疗效评价及不良反应评估 化疗2个周期后监测靶目标的相关对应影像学检查，以评估疗效。近期疗效评估，客观疗效按WHO标准进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。CR+PR为总有效率（RR），CR+PR+SD为临床控制（获益）率(DCR)。药物不良反应按WHO分度标准分为Ⅰ°～Ⅳ°，收集及整理由肿瘤内科专职临床药师负责。
1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行统计学分析，计数资料采用X2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
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2 结果
2.1 近期疗效观察 详见表一、表二
表一 相关相关因素及近期疗效关系表
相关因素周期临床近期疗效评介
CRPRSDPDRR控制率
年龄＜60482214319.0585.71
＞606800249072.72
性别男79012982.6378.95
女37219418.7575
方案单药4000107058.82
联合762228510.8186.49
患者总数1162238127.4177.78
表二 不良反应观察表
不良反应方案发生例次Ⅰ°Ⅱ°Ⅲ°Ⅳ°总发生率
骨髓抑制总382584132.76
单药7610017.5
消化道反应总3318103228.45
单药8620020
乏力总14832112.07
单药5311012.5
腹泻总861106.9
发热总550004.31
便秘总440003.45
口腔溃疡总440003.45
皮疹总330002.59
静脉炎总220001.72
肝功能异常总110000.86
胸闷总110000.86
统计116113772210497.41
备注：总化疗周期：116次，单药化疗周期：40次。
2.1.1 所有患者近期疗效评估 所有患者在治疗过程中共计评估54次，其中CR：2次，PR：2次，SD：38次，PD：12次，有效率为7.41%，疾病控制率为77.78%。
2.1.2 按年龄因素统计 因70岁以上患者仅有3人，所以年龄因素，笔者未按照70岁划分。小于60岁的，为11人，共化疗48周期，平均化疗4.36周期，总计评介21次，其中CR：2次，PR：2次，SD：14次，PD：3次，有效率为19.05%，疾病控制率为85.71%；大于60岁患者共17人，化疗68周期，评估33次，平均化疗4个周期，其中SD：24次，PD：9次，疾病控制率为72.72%。统计学分析：有效率：X2 为6.7，P＜0.05，有统计学意义；疾病控制率：X2 为1.25，P＞0.05，无明显差异。
2.1.3 按性别统计 男性：化疗79周期，共评估38次，其中：PR：1，SD：29，PD：8，有效率为2.63%，疾病控制率：78.95%；女性：化疗37周期，共评估16次，其中：CR：2次，PR：1次，SD：9次，PD：4次，有效率为18.75%，疾病控制率：75%。统计学分析：有效率：X2 为4.26，P＜0.05，有统计学意义；疾病控制率：X2 为0.1，P＞0.05，无明显差异。
2.1.4 按单药或者联合方案统计 其中应用单药培美曲塞方案的周期为40，共评介17次，无CR及PR患者，SD：10次，PD：7次，疾病控制率：58.82%；联合方案组共76周期，共评介37次，其中CR：2次，PR：2次，SD：28次，PD：5次，有效率为10.81%，疾病控制率：86.49%。统计学分析：有效率：X2 为1.98，P＞0.05，无明显差异；疾病控制率：X2 为5.15，P＜0.05，有统计学意义。
2.2 不良反应统计 所有患者在化疗过程中共计发生各种严重程度不一的不良反应为113例次，总体发生率为97.41，Ⅲ°/Ⅳ°发生率为12.07%，其中联合方案组：总体发生率为110.53%，Ⅲ°/Ⅳ°发生率为17.11%，单药组：总体发生率为72.5%，Ⅲ°/Ⅳ°发生率为2.5%。
3 讨论
培美曲塞是近年最新研制的抗肿瘤药物之一，理论上它是一种作用于肿瘤细胞生长代谢过程中的多个靶点，包括胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶，对氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰基转移酶也有一定的抑制作用，具有疗效较好的一种新型抗代谢类抗肿瘤药物。正是这种多靶点性，使得培美曲塞在临床应用中有可能显示出确切的疗效和表现出广谱的抗瘤性[2]。
国外一项有571例患者入组的大型随机Ⅲ期临床研究，对比了单药培美曲塞与多西紫杉醇二线治疗NSCLC，有效率(9．1％与8．8％)，差异无统计学意义，但是不良反应，培美曲塞组显著降低[3]。基于此项研究，2004年美国FDA批准将培美曲塞为晚期NSCLC二线标准治疗药物。随着研究的进展，FDA又于2008年9月30日正式批准增加培美曲塞的适应症，允许其与顺铂联用作为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特性的NSCLC的一线治疗方案。
关于晚期肺癌关于培美曲塞单药还是联合的问题，国内外学者做了很多研究，但是争论也较多，笔者查阅目前国内外资料后发现：关于单药及联合问题，其实目前并无明确的定论。对于晚期NSCLC患者，上海胸科医院，做了单药及联合铂类的平行研究，发现，OS 16.00月/17.12月，DCR 70%/73.81%；PFS 2.87月/6.43月；一年生存率 56.17%/ 55.64%[4]。而D'Addario G等研究发现：联合用药在疗效上无明显差异，但是因毒性比较明显，因此并不推荐联合用药[5]。从上述文献结果显示，同样方案得出的结果却差别较大，甚至高于一线治疗的疗效，因此目前单药及与铂类联合用药，争议较大，还有待进一步研究。
我院用于二线的近期疗效数据结果显示：培美曲塞单药或联合的RR为7.41%，DCR为77.78%；按年龄因素（＜60岁/＞60岁）来看，年轻患者可能更有效，RR比较有统计学意义；性别因素显示：女性较男性的有效率高，有统计学意义；按单药或者联合方案统计分析结果显示：联合组较单药组在疾病控制上来看，更具优势。
关于本研究中的有意义的结论：年轻患者、女性及联合组可能更受益，笔者考虑年轻患者及联合组可以考虑为一个问题，即相对年轻患者，KPS评分相对较高，医患双方更愿意选择用药分险相对较大的联合方案，从本文数据来看，联合组还是要优于单药组。女性的受益，与国内外数据均不一致，考虑还是因为样本数据量太少造成的偏差。
本文的研究，主要为回顾性的总结研究，非标准入组研究，在患者选择、评估、对症处理等多方面均存在偏差，因此本文的结论也可能存在着偏差，在以后的工作中，还需要进一步积累“标准化”患者的数量，以便做出相对准确的结论。鉴于该方案较高的控制率及相对可以接受的不良反应，因此还是值得在NSCLC的二线治疗中进一步推广。
参考文献
[1]Waters JS, O’Brien MER. The case for the introduction of new chemotherapy agents in the treatment of advanced non small cell lung cancer in the wake of the findings of The National Institute of Clinical Excellence (NICE). Br J Cancer 2002;87:481-90.
[2]Calvert H，An overview of foliate metabolism：features relevant to the action and toxicities af ntifolate anticancer agents[J]．Semin Oncol.1999，26(Suppl 6)：3．
[3]Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, Pereira JR, De Marinis F, von Pawel J, al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy.JClin Oncol 2004;22:1589-97.
[4]ZHANG Yi-fei, CHEN Zhi-wei and LU Shun.Pemetrexed monotherapy versus pemetrexed plus platinum combination as second-line treatment for advanced non-small cell lung cancer.Chin Med J 2009;122(20):2472-2476.
[5]D'Addario G, Pintilie M, Leighl NB, Feld R, Cerny T,Shepherd FA. Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: ameta-analysis of the published literature. J Clin Oncol 2005;23: 2926-2936.
感谢：笔者在常州市肿瘤医院短暂学习的过程中，该院临床药学室的同事给予我的帮助，在此特别表示由衷的感谢！
论文作者:叶波1, 徐珍2, 张克良1, 陆超2
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年第35期供稿
论文发表时间:2014-2-19
标签：患者论文; 周期论文; 统计学论文; 疗效论文; 率为论文; 方案论文; 肺癌论文; 《中外健康文摘》2013年第35期供稿论文;