（福建医科大学附属第二医院 362000）
摘要：目的 分析国内外有关妊娠合并巨大血小板综合征（Bernard Soulier syndrome，BSS）的文献报道，为妊娠合并BSS患者的管理提供参考。方法 系统检索Pubmed、Google scholar、Web of knowledge、EBSCO、Cochrane library、CBM数据库，收集关于妊娠合并BSS的个案报道。提取各报道中患者年龄、既往出血史、输血史、血小板水平、自身抗体、分娩方式、产后出血（postpartum haemorrhage，PPH）、产后延迟出血（secondary postpartum haemorrhage，SPPH）、出血管理等信息。重新评估各报道中出血分级，分组分析可能与PPH、SPPH有关的因素。结果 共收集了19例患者29次符合要求的妊娠数据，其中11（57.9%）例患者14（48.3%）次妊娠并发PPH，11（57.9%）例患者14（48.3%）次妊娠在产后的第2d至第6周内出现SPPH。按分级既往出血程度在3~4级组比0~2级组在产后再次出现3~4级出血的可能性明显升高（P=0.009）；而以妊娠年龄、输血史、血小板数目、是否产生抗血小板抗体、分娩方式等因素分组各组内出血分级无显著差别（P>0.05）；母亲有抗血细胞抗体组与无抗体组在新生儿出现血小板减少方面存在显著差异（P=0.002）。大部分出血经过氨甲环酸、去氨基精氨酸加压素（Deamino Arginine Vasopressin，DDAVP）、血小板输注等措施处理后出血可以得到控制，仅有2例因不能控制的出血而行卵巢切除。结论 BSS患者及新生儿在分娩过程中及产后均有高出血风险，但经过积极的处理后出血常可以控制，预后较好。
巨大血小板综合征（Bernard Soulier syndrome，BSS）是由编码血小板膜表面糖蛋白GP Ib/Ⅸ复合物（CD42a）的基因或参与GP Ib/Ⅸ复合物组装的基因缺陷导致GP Ib/Ⅸ复合物在血小板膜表面表达减少甚至缺失致使血小板功能障碍引起的一种临床上以不同程度的出血为主要表现的常染色体隐性遗传性疾病。它最早是由Bernard 和 Soulier[1]提出来的，发病率低，约为百万分之一，世界各地均有散发报道，无区域聚集性。患者父母常为近亲结婚，实验室检查会发现血小板减少，血涂片可见巨大血小板，出血时间明显延长，瑞斯托霉素和vWF不能诱导血小板聚集且不能被正常血浆纠正，血小板膜表面GP Ib/Ⅸ复合物表达下调甚至缺失，而骨髓涂片、血小板退缩功能、血小板活性因子3（PF3）检查则一般是正常的。临床上BSS患者出血程度从轻微的皮肤紫癜、瘀斑至严重的失血性休克轻重不一，通常患者给予局部止血、抗纤溶药物、血小板输注等处理后出血常可以控制，部分出血严重的患者常需要反复输血治疗。
女性BSS患者在妊娠前常有月经过多、齿龈出血等症状，多数患者在妊娠前诊断都已经明确。妊娠合并BSS相关的文献少报道非常少，已经报道的文献中患者在早、中期妊娠一般相对平稳，少有严重出血事件发生，但是在妊娠的晚期、分娩过程中及产后都有极高的出血事件发生风险，主要是阴道出血[2]。新生儿同样有罹患致命性出血的风险，Kriplani等[3]报道1例产后6小时因脑出血死亡的新生儿，Peng等[4]也报道了1例在孕38周因胃肠道出血死亡的胎儿。新生儿出血常与胎儿同种异体免疫性血小板减少（Fetomaternal alloimmune thrombocytopenia，FMAIT）引起的新生儿血小板减少有关。目前国内外对妊娠合并BSS的患者在分娩过程及产后出血的管理无指南可循，因此本研究通过分析已经报道的文献，对此类患者及胎儿的管理提供参考，据我们所知本文为国内第一篇系统介绍BSS患者妊娠过程中出血情况管理的文献。
1.材料和方法
1.1文献检索
以"Pregnancy OR Delivery，Obstetric OR Postpartum Hemorrhage" AND "Bernard-Soulier Syndrome"为主题词或关键词分别检索Pubmed、Google scholar、Web of knowledge、EBSCO、Cochrane library、CBM数据库，不限定时间、语言、文献类型。去除综述等与主题要求无关的文献，共筛选得符合要求的文献17篇，均为个案报道，其中英文文献14篇、中文文献1篇、法语文献1篇、波兰语文献1篇。
1.2文献资料整理及记录
记录文献发表的时间、国籍、妊娠年龄、血小板水平、既往出血史、输血史、妊娠过程中并发症、自身抗体、分娩方式、PPH、估计失血量、SPPH、出血管理等临床信息，按照WHO出血分级（World Health Organization bleeding scale，2003）标准重新评估各报道中患者既往出血、PPH、SPPH程度的分级并记录（见表1）。选取妊娠年龄、既往出血史、输血史、血小板水平、自身抗体、分娩方式6个与分娩时及产后延迟出血程度可能相关的因素重点分析，分组情况见及分组依据见表2及表3。胎儿血小板水平与母体抗体的关系见表4。
1.3统计学处理
将数据录入SPSS17.0统计软件中，表2、表4选用秩和检验，表3选用t检验，检验结果见各表格。
表1 文献资料提取及出血再评估统计表
表1续表
注释：每一篇文献名代表一名患者，每一行代表一次妊娠，2nd、3rd、4th：第二、三、四次妊娠。NS：文章没有说明或无数据；VB（Vaginal Birth）：阴道分娩；Abs：抗体；RBC：红细胞；PLT：血小板。
表2各分析因素与患者产后出血分级统计表
注：2例胎儿无血小板数据
2.结果
2.1文献概述
共检索到17篇[2-18]符合要求的个案报道文献，记录了19例患者29次妊娠过程及30例（含一对双胞胎）新生儿分娩时的表现，所报道的患者诊断主要是根据实验室检查发现出血时间延长（>20min）、血涂片有巨大血小板、瑞斯托霉素诱导血小板不凝、血小板膜GP Ib/IX复合物表达下调。妊娠平均年龄25.8岁（中位年龄26岁，16岁~38岁），13例（86.7%，2例未提供数据）患者在妊娠之前有不同程度的出血症状，主要的表现是月经过多、齿龈出血、紫癜、创伤后出血不止，而在分娩时有15（79.4%，1例1级出血、3例无异常出血中的2例有分娩中血小板输注）例患者20次妊娠（70.0%，剩余9次妊娠中有1次1级出血、1次无数据记录、7次无出血者有5次为分娩前后均予血小板输注）有2级以上的出血症状。19例患者中16例（84.2%）既往有不同程度的出血史，7例（36.8%）患者首次妊娠前有血制品输注史，5例（26.3%）患者在妊娠过程中检测到抗血细胞抗体（4例有抗血小板GPⅠb-Ⅸ复合物抗体、2例抗红细胞抗体、1例抗HLA抗体）；29次妊娠中17次（58.6%）为剖腹产（Caesarean，CS），12次（41.4%）经阴道分娩（Vaginal Birth，VB），22次（75.9%）分娩给予了血小板输注（余7次分娩中6次无数据，1次未输注），16次（55.2%）分娩给予了红细胞输注（剩余13次分娩中2次无数据，11次未给予红细胞输注），14次（48.3%）分娩后出现SPPH，发生的中位时间是产后第3周（第2天~2月），而所有的分娩均给予了至少1种止血药物治疗，无产妇因出血事件死亡。30例新生儿中死亡2例（6.7%），血小板降低6例（20%），正常23例（76.7%），其中死亡的2例新生儿母亲均可检测出GPIb-IX复合物抗体，1例血小板低，另外一例未检测血小板。
2.2与分娩时出血可能相关的因素分析
妊娠合并BSS的患者分娩过程中最显著的临床表现就是分娩过程和/或产后异常出血，分娩时异常出血与患者既往出血史存在联系，既往史中有3-4级出血史的患者在分娩时再次出现3-4级出血的可能性较既往0-2级出血史的患者分娩时出现3-4级出血的可能性存在显著差别（P=0.009）。产后异常出血与患者妊娠的年龄、血小板水平、输血史、自身抗体检出、分娩方式几项因素无关。
2.3胎儿血小板水平与母体抗血细胞抗体的关系
30例新生儿中有6例检测到血小板低于正常水平（6×109/L-50×109/L），其余新生儿除2例未告知数据外血小板水平均正常。新生儿血小板水平降低与母体抗血细胞抗体有关，母体有血细胞抗体组与无抗体组比较，有抗体组血小板减少的发生率明显高于无抗体组（P=0.002）。
3.讨论
本研究系统的收集了妊娠合并BSS的个案报道，患者来源于各大洲各色人种，无明显区域性，但是我们观察到19例患者主要分布在欧美发达国家（见图1），这可能与医疗水平欠发达地区对该疾病的认识不足及报道不完全有关，既往研究[19]报道BSS发病率为百万分之一，实际发病率可能要稍高。对于女性BSS患者，在分娩过程和产后都有极高的出血风险，甚至有可能出现危及生命的大出血需要紧急行子宫切除术[5，10]；新生儿也同样有紫癜、脑出血等出血风险，需要格外关注。
对于多数女性患者，在妊娠之前常有不同程度的出血如月经过多、牙龈出血、鼻衄等，结合实验室检查BSS诊断可明确，明确诊断对患者妊娠过程的管理非常重要。PPH是最主要也是需要处理的并发症之一，它可能是血小板缺陷、产道损伤、CS创伤等多方面因素的综合结局，但是我们的研究发现PPH与妊娠年龄、输血史、分娩时血小板计数、分娩方式等因素无关，而与既往出血史相关，这与既往研究报道是一致的[9]。既往出血程度与PPH存在明显联系，推测引起PPH主要原因是血小板功能障碍。
妊娠合并BSS的患者在分娩过程剂产后2级以上的出血率高达70%，选择合适的止血措施非常重要。临床上可供选择的常用止血药物有：卡洛磺钠、氨甲环酸、DDAVP、重组凝血因子Ⅶa（recombinant FVIIa，rFVIIa）、血小板输注。Dunn等[20]的研究证实氨甲环酸较安慰剂可以明显减少CS和经阴道分娩患者的出血量，而DDVAP则可明显缩短二者的出血时间[7]。一般地经阴道分娩而出血程度0-2级的患者可优先选用氨甲环酸、DDVAP，止血不佳的患者可加用rFVIIa，甚至一开始即用；而对于严重出血、有产道撕裂的患者需要给予充分的血小板输注止血。选择行CS的患者因为创伤有更大的出血风险，因此首选血小板输注联合药物治疗。血小板输注虽然是BSS患者止血最有效的措施，但因其会增加抗血小板抗体形成且与胎儿FAMIT密切相关，因此经阴道分娩患者若无明显出血（0-2级）不提倡首选，仅在有明显出血（3-4级出血）或有其他并发症的时候考虑首选血小板输注，条件允许的情况下为避免抗血小板抗体形成应尽量选择HLA匹配的血小板输注。当抗HLA抗体、抗血小板抗体检测阳性的时候，出血的控制将变得更加复杂，血小板输注常常无效，此时需要选择静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、糖皮质激素（glucocorticoid，GC）抑制抗体形成并联合血小板输注，更严重的情况还需要考虑行血浆置换。为了减少分娩时的出血，建议所有的患者在第三产程使用宫缩剂，分娩过程中尽量避免使用复杂器械辅助分娩。
分娩方式的选择目前仍然没有定论，多数文献推荐在没有产科指征的情况下应选用经阴道分娩[3，8，16-17]。我们通过回顾性比较经阴道分娩组与CS组出血发现二者出血并无差异，因此也推荐若无产科指征宜选用经阴道分娩，然而在有证据显示胎儿血小板低或者胎儿有出血倾向的时候则应选择CS，因为产道的挤压可能使胎儿出现致命的出血[11]。选择CS的患者在麻醉方式方面不同于普通孕妇，局部浸润麻醉和硬膜外麻醉因可能造成局部血肿不推荐使用，选择静脉麻醉将会更加安全，但是若患者已经有软组织撕裂伤则也可以行局部浸润麻醉。麻醉药物可选择芬太尼、地西泮、一氧化二氮等，但是氟烷、安氟醚、丁卡因等干扰血小板功能的药物不宜选用[2，11]。
出血事件不仅出现在产妇身上，新生儿也同样有发生出血事件的风险。文献报道的29例新生儿中，2例死于出血事件，6例血小板低。引起新生儿血小板低的原因可能有两个：第一是新生儿BSS，第二是新生儿FMAIT。BSS是常染色体隐性遗传疾病，在非血缘婚姻中新生儿再次患病的可能性低，可以通过对父方进行基因筛查明确。FMAIT是BSS患者新生儿血小板低的常见原因，既往输血或胎儿的血小板进入母体后诱导抗血小板抗体、抗HLA抗体生成，生成的抗体再经胎盘进入胎儿体内破坏胎儿血小板，导致新生儿FMAIT[21]。妊娠的不同时期都需要检测母方是否有抗血小板抗体、抗HLA抗体形成，一旦检测到患者抗体阳性，则需要进一步明确胎儿是否有血小板降低，并建议按照FMAIT的标准管理孕妇及胎儿[21-22]。Peng等[4]报道了一位患者在第二次妊娠开始检测出抗GP Ib/IX抗体阳性，胎儿在孕38周因胃肠道出血死亡，第三次妊娠胎儿血小板计数50×109/L，在第四次妊娠分娩前行IVIG后娩出新生儿血小板正常；Uotila等[16]报道了一例首次妊娠即检测出抗GP Ib/IX抗体阳性的患者，在她的三次妊娠中均予IVIG+GC联合治疗，新生儿血小板均正常；而另外一例检测出抗HLA抗体阳性的患者在给予相同处理后新生儿血小板仍低于正常。IVIG+GC是目前认为预防FMAIT最好的方法，仍有部分患者无效。血小板低的新生儿可给予血小板连续输、IVIG及GC治疗，血小板>20×109/L可暂不予输注。FMAIT的新生儿血小板水平常常在出生2~3个月后逐渐恢复至正常水平，这可能与体内抗血小板抗体逐渐清除有关。
本研究的局限性：①BSS是一种少见的遗传性疾病，关于妊娠合并BSS报道的文献较少，本研究仅检索到17篇个案报道共19例患者。②部分文献为回顾性调查，可能存在回忆偏倚。③多篇文献作者对出血程度的描不是按照WHO出血程度规范的描述，多为主观的描述，虽然我们按照WHO出血程度的分级标准由2人对每一篇纳入的文献出血程度重新做了评价，但仍有偏倚存在的可能。④文中分析的与出血有关的指标中，每篇文献报道的指标项目并不完全，存在报道和统计的偏倚。
总结：妊娠合并BSS的患者不仅患者本人在分娩过程及产后有极高的出血风险，新生儿也同样有出血的风险。我们通过分析文献发现患者分娩时的出血程度与既往出血程度有关联，而与血小板计数、分娩方式等因素无关；新生儿血小板低与患者自身抗体产生存在密切关系。通过病史询问及抗体监测可以对我们管理这类患者提供参考信息，管理这类病人常需要多学科的合作。同时，我们也发现不同患者出血症状的个体差异性极大，BSS目前已经报道了超过50余种不同的基因突变类型，今后的研究可以进一步检测不同基因突变类型与出血症状、血小板功能等因素是否存在联系。
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图一：妊娠合并BSS患者国籍来源分布图
论文作者:钟金发
论文发表刊物:《航空军医》2018年15期
论文发表时间:2018/11/12
标签：血小板论文; 患者论文; 抗体论文; 新生儿论文; 文献论文; 胎儿论文; 产后论文; 《航空军医》2018年15期论文;