1南华大学 湖南衡阳 410016；2湖南省人民医院神经内科 湖南长沙 410000
【摘 要】当前，对于神经系统疾病与microRNA功能的研究是临床研究的一个新的领域。不少研究均提示microRNA的异常表达可能参与到脑血管疾病、退行性神经疾病、神经系统肿瘤、癫痫以及肌肉疾病等相关神经系统疾病的发生与发展过程。研究主要通过分析microRNA概述、合成与功能，综述microRNA与神经系统疾病的相互关系及相关作用机制，为microRNA在神经系统疾病的应用提供研究参考思路。
【关键词】MicroRNA；神经系统疾病；关系；microRNA合成；综述
microRNA（miRNA）是当前热门研究中的一种重要单链非编码RNA，当前研究认为，microRNA主要是通过与靶基因mRNA3-UTR相配对以诱导降解靶基因mRNA或者抑制相关翻译，从而对基因的表达起到调控作用。目前有研究提示，microRNA与多种疾病的发生与发展均存在密切相关性，对于神经系统疾病、血液系统疾病、肿瘤疾病、心血管疾病、内分泌系统疾病、消化系统疾病、精神病、疼痛、病毒感染以及遗传疾病等均与microRNA介导信号通路存在相关[1-2]。临床发现，microRNA的功能与多种神经系统疾病存在紧密联系，研究主要以通过分析microRNA概述、合成与功能，综述microRNA与神经系统疾病的相互关系及相关作用机制，为microRNA在神经系统疾病的应用提供研究参考思路。
1对microRNA（miRNA）的认识
microRNA（miRNA）是一种长度在18~25的短小内源性单链非编码RNA，microRNA常见在真核生物当中存在，其对于细胞的分化具有重要调节作用。在当前临床上发现受人类基因组所编码的microRNA有超过1000个，且在其中，有超过400个microRNA经过克隆试验被证实与相关的疾病和系统变化相关[3]。microRNA在生物的发育，疾病的发生进展当中均发挥重要的作用。microRNA通过形成RNA并对沉默复合体（RISC）进行诱导，使RISC与靶标mRNA上的3’非翻译区相配对，促使靶标mRNA被切割降解或者抑制其翻译，microRNA经转录后可对靶标基因的表达进行调控。且成熟的microRNA 可参与机体的各类生理病理活动。
2microRNA的生物合成与功能分析
MicroRNA受特定宿主基因的编码作用，宿主基因受到RNA聚合酶Ⅱ或RNA聚合酶Ⅲ作用，转录为长链的原始RNA（pri-microRNA），在RNA聚合酶Ⅲ（Drosha）的进一步作用下，形成核苷酸长度为70的RNA前体（pre-microRNA），而pre-microRNA被细胞内转运蛋白5（expottin-5）作用，由细胞核被运送至细胞质中，最后在RNA酶Dicer的作用下，转变为成熟的双链结构microRNA[4]。microRNA前导链被组装至RNA所诱导形成的沉默复合物（RISC）上，从而发挥诱导靶mRNA降解、抑制蛋白质翻译等作用。当前研究[5]发现，在生物界当中存在有超过1000种microRNA可能参与到人体内的各个生命过程，在基因转录调节网络、身体生长与发育、神经突触形成、细胞分化、细胞凋亡、病毒感染以及肿瘤转移等各个过程均发挥重要的作用。不同种类microRNA神经系统疾病、血液系统疾病、肿瘤疾病、心血管疾病、内分泌系统疾病、消化系统疾病、精神病、疼痛、病毒感染以及遗传疾病等疾病的发生、发展过程均发挥重要的作用。
3microRNA在神经系统发挥的功能作用
3.1microRNA参与到神经系统发育过程
临床研究提示，许多的microRNA在人体神经系统当中均有特异性表达或出现大量表达的状况，microRNA与神经系统的发育分化、生长、系统记忆、突触可塑性以及生物钟的调节功能方面均有密切相关性，microRNA可导致神经管的发育发生变化[6]。在2005年，Grialdez等研究者[7]通过对断裂斑马鱼Dicer酶相关基因的控制抑制microRNA缺陷的试验，首次表明microRNA在神经系统发育当中发挥着重要的作用。Kanel-lopoulou等的[8]研究提示，microRNA对胚胎干细胞全能性起到一定的关键作用。研究发现，miR-29a、miR-34a、miR-124a、miR-127、miR-129以及miR-132等microRNA在脑发育的过程中，均发挥正调控的作用，而miR-18、miR-19b、miR -20a、miR -106a、miR -130a以及miR-130b等则在脑发育过程起到负调控的作用。
3.2神经系统增殖过程microRNA的作用
在大脑皮质的各类microRNA中，miR-124的表达最丰富，miR-124通过对不同靶标mRNA的影响来起到调节神经干细胞的增殖作用。相关研究表明，BAF亚基BAF53a与BAF45a在神经干细胞的增殖当中发挥着重要作用[9]。miR-124可通过对BAF亚基以及AG-notch信号通路进行靶向调控，使神经干细胞增殖速度减缓。microRNA let-7b可通过下调对应靶基因的核受体（Tailless-likeprotein，TLX）以及下游相关效应器细胞的周期调节基上cyxlinD1的表达，进而对神经干细胞的增殖起到抑制作用。有研究者通过小鼠实验证实microRNA let-7b通过诱导靶基因hmga2与ras，加速肿瘤细胞增殖速度[10]。在胶质母细胞瘤中miRNA-21可发挥抗凋亡的作用，miRNA-21的异常增多会使凋亡相关基因表达水平降低，从而抑制细胞凋亡并导致肿瘤细胞的异常增生。同时，miR-106b~25簇，miR -137，miR -184以及miR-92b等microRNA均能对神经干细胞的增殖起到促进作用。
3.3神经系统分化中microRNA的作用
神经的分化过程中，神经干细胞受到机体内多种信号的调控与指导，使神经系统遵循正确的时序性与空间性顺序发育与分化，形成如神经元细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞等多种细胞[11]。在Le等[12]的研究发现，miR-138、miR -124a、miR -125b、miR -199a以及miR -214等均可对BDNF的表达起到调控作用，多种microRNA共同促进神经元的分化。miR-124可通过对PTBP1与Sox9的表达抑制而起到促进神经元的分化作用。对miR-9的相关研究提示，miR-9可通过TLX负反馈回路加速神经干细胞分化过程，并抑制相关神经细胞增殖与分化过程；miR-9同时可诱导REST、FoxG1等起到促进神经元的分化作用。microRNA在参与到神经元生成的同时也参与到促进神经元轴突生长以及突触可塑性调节等过程，例如miR-16通过参与靶向eIF2B2 mRNA与eIF4G2 mRNA上的3'-UTR，起到调控eIF2B2与eIF4G2蛋白表达水平的作用，进而对轴突中蛋白原位的合成系统起到调控作用，影响到轴突蛋白合成与轴突的生长。在Gao等[13]研究发现，miR-134可通过对于Limk1、BDNF以及CREB等的表达进行调控，从而对神经元上突触的可塑性造成影响。
3.4神经发育异常中microRNA的作用
研究表明，microRNA能促进神经系统的可塑性，microRNA的生成与表达异常可能导致神经发育异常并引起相关疾病[12]。哺乳类动物在胚胎期发育过程Dicer酶的缺失，可能导致前脑正在发生分化的神经元凋亡；出生后，小脑与前脑多巴胺可引起神经元的Dicer酶缺乏，导致该处神经元发生凋亡。对microRNA的研究表明，miR-134、miR-124以及mir-132等与神经可塑性存在相关性。在临床研究[14]提示，DiGeorge综合征是microRNA合成中的一个重要结合蛋白DGCR8的缺乏导致。该研究也表明，microRNA的形成缺陷可能导致引起广泛性神经发育异常。此外，肿瘤也会抑制miR-29调控肌肉细胞的增殖失调所致横纹肌肉瘤的生肌细胞分化过程，导致神经发育异常。
4神经系统疾病与microRNA的相互关系及相关作用机制
4.1神经退行性疾病与microRNA的关系
近年来的相关研究表明，Aβ、PS、Tau以及ApoE等均与阿茨海默病（AD）发病存在密切相关[15]。β位淀粉样前体的蛋白裂解酶1（BACE1）可调控Aβ的沉积并参与AD疾病的发病过程。研究提示，在AD患者的脑内有大量BACE1的表达，而miR-107、miR-29a、miR-135a-5p、miR-298、miR-298-5p、miR-328、miR-466b-3p以及miR-669f-3p等则均可对脑内BACE1表达起到调控作用，从而对AD的发生起到抑制作用。p27kip1是一种具有细胞周期依赖性激酶的抑制因子，其在临床研究中被证实参与到AD疾病的形成，而miR-222可对p27kip1的表达起到促进作用，从而影响AD的形成。bcl2是作为AD的一种保护性因子，miR-34a可对该基因的表达调节从而参与到AD的形成。在Xia H Q等[16]研究发现，阿茨海默病患者的脑内miR-125b与miR-128表达水平上升，而miR-124a与miR-131的表达水平相比正常对照组降低。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆当前研究提示，microRNA在神经系统退行性疾病当中发挥重要的调控作用[17]。
4.2神经系统肿瘤与microRNA的关系
microRNA在肿瘤的形成中发挥着重要作用，包括肿瘤细胞的增殖、分化，血管生成、肿瘤侵袭与凋亡过程均有microRNA的参与。当前临床研究发现，miR-20a、miR-10b、miR-21、miR-34a、miR-106a、miR-124、miR-137、miR-221、miR-222以及miR-381等microRNA均参与到胶质瘤的形成过程[18-19]。胶质瘤的发生与细胞周期循环失控，信号通路成分如EGFR与PI3K/AKT、RAS-MAPK与PI3K-AKT、TGF-β与促凋亡信息、Notch以及NF-kβ的信号传导途径的异常表达，细胞凋亡与死亡以及细胞的代谢紊乱等各类基因功能紊乱相关。而胶质瘤的发生与细胞周期循环失控，信号通路成分异常、细胞凋亡与死亡以及细胞的代谢紊乱等则均与microRNA存在密切相关，因此microRNA在肿瘤疾病的发生与发展中均起着重要作用。
4.3脑血管疾病与microRNA的关系
动脉粥样硬化是导致发生脑卒中的一个最主要病因，相关研究表明，miR-33、miR-122、miR-125a-5p、miR-143、miR-124、miR-370以及miR-378/378*可通过对血脂进行调控以加速动脉粥样硬化[20]。而miR-92-a、miR-126以及miR-221/222等均可调节内皮细胞的增殖并导致血管形成；miR-125a-5p、miR-145/143以及miR-221/222等可影响到血管平滑肌细胞表型转化，并参与到巨噬细胞以及相关炎性因子的表达过程，并作用于血管内皮细胞，对机体炎性反应起到调控作用，使动脉粥样硬化病变速度加快。而miR-124、miR-130a、miR-143及miR-155均可对血管紧张素受体以及盐皮质激素受体的调节，影响血管内皮功能以及血管平滑肌细胞增殖等过程，从而参与到高血压疾病的发生。临床研究发现，血管平滑肌细胞中的miR-14表达缺失会导致血管的结构发生改变，从而导致血压水平降低[21]。
4.4其他神经系统疾病与microRNA的关系
相关研究提示，microRNA的表达异常也参与到多种疾病如遗传性疾病、帕金森病以及癫痫等的发生。相关文献提到，miR-17、miR-34c、miR-132、miR-183以及miR-433b/miR-34等microRNA通过对多巴胺能神经元分化相关转录子Nr4a2/Nurrl的表达进行调控，从而影响到多巴胺神经元的发育过程。相关动物实验[22]对癫病持续状态后的大鼠脑组织进行检测分析发现，大鼠脑组织的miR-34a、miR-29a以及miR-125a均呈高表达，而miR-22与miR-21则呈现低表达。Williams等[23]在其研究表明，miR-206可对神经肌肉突触的代偿性再生起到促进作用。当前也有越来越多的研究证据提示，FMRP调控翻译主要的分子机制是microRNA通路。
5总结与展望
microRNA是当前国内外的一个热门研究内容，而神经系统则是人体当中最为复杂的一个系统。通过对microRNA在神经系统的作用研究，可从不同角度对神经系统相关疾病发病机制进行阐述。大量的神经系统疾病现已被证明为多基因疾病，因此，单个基因在此类疾病中的作用可能相对较小，而microRNA在生物体内影响广泛，可同时对多个基因的表达进行调控或造成影响，因此，筛选与神经系统疾病相关的microRNA及其相关靶基因、对于蛋白表达的改变是当前对于神经系统疾病分子层次诊治领域的研究重点。
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论文作者:蒋隽1,杨剑文2（通讯作者）
论文发表刊物:《中国结合医学杂志》2019年2期
论文发表时间:2019/4/24
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