吴海花1 汪志红2
（1.四川省成都大学附属医院内分泌科 610081；2.重庆医科大学附属第一医院 400016）
【摘要】目的：探讨醛固酮腺瘤(APA)诊断方法的价值。方法：回顾性分析术后病理确诊为APA的患者45例的一般临床资料、实验室检查、影像学检查及术后病理结果。结果：45例APA患者中血钾降低者30例。立位血清醛固酮/直接肾素浓度（ARR）＞24 和48(pg/ml)/ (?IU/ml)的例数分别为41例和36例，卧位ARR＞24和48(pg/ml)/ (?IU/ml)则分别有43例和39例。电子计算机断层扫描（CT）诊断与术后病理诊断的符合率为93.3%。结论： ARR在APA中的筛查效率较高，肾上腺薄层CT增强扫描是APA定位诊断的首选无创性检查。
【关键词】醛固酮腺瘤；血清醛固酮；直接肾素浓度；血清醛固酮/直接肾素浓度
【中图分类号】R586.9 【文献标志码】A
Clinical analysis of 45 cases of aldosterone-producing adenoma
Wu Haihua1, Wang Zhihong2(1.Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Chengdu University,Chengdu,Sichuan 610081,China;2.Department of Endocrinology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)
【Abstract】Objective To evaluate the diagnostic validity of the methods in screening aldosterone producing adenoma(APA). Methods A retrospective analysis 45 cases of APA of the postoperative pathologic diagnosis with the clinical data, laboratory examination, imaging examination and pathological findings. Results Of all APA patients, 30 cases had hypokalemia. The erect position serum aldosterone /direct renin concentration ratio (ARR) ＞24 and 48(pg/ml)/ (?IU/ml) were 41 cases and 36 cases，The supine position ARR ＞24 and 48(pg/ml)/ (?IU/ml) were 43 cases and 39 cases. The coincidence rate of Computed tomography （CT）and postoperative pathological diagnosis was 93.3%. Conclusion ARR plays the important role in screening APA, and the CT enhanced scan is the main method of APA positioning diagnosis.
【Key words】aldosterone-producing adenoma；serum aldsterone；direct renin concentration；serum aldosterone/direct renin concentration ratio 原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）简称原醛症, 是1955 年由Conn 首先发现并命名的一种内分泌性高血压。现有的大量资料显示，原醛症患病率在所有高血压患者中超过10%[1,2]。而醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)在原醛症中的比例占到了30%～43% [1]，且近年来的研究发现，与年龄、性别、血压水平相匹配的原发性高血压（primary hypertension，PH）患者相比, APA患者左室肥厚更严重、左室舒张功能降低更明显，心梗、心律失常、慢性肾脏病比例更高[3-5]，早期诊断及合理的治疗能够明显改善APA患者的预后。因此，APA在临床上日益受到各科医生的重视。本研究选自2008年9月至2013年8月，在重庆医科大学附属第一医院经术后病理证实为醛固酮腺瘤的患者45例，对其临床资料进行分析，现将结果分析报道如下。
1资料与方法
1.1 一般资料
选自2008年9月至2013年8月，重庆医科大学附属第一医院住院经术后病理证实为醛固酮腺瘤的患者45例。排除标准：1、病例资料不全；2、肝肾功能不全（转氨酶、血肌酐水平＞正常上限2倍）；3、合并有甲状腺疾病、垂体疾病；4、皮质醇增多症；5、目前正在使用糖皮质激素、性激素；6、美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA）心功能分级3级以上或左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%。最终纳入符合标准者45例。
本研究经重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准，且均取得了患者知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 数据采集 收集患者人体测量学指标、生化指标、卧立位血清醛固酮（serum aldosterone ，PAC）及卧立位直接肾素浓度（direct renin concentration ，DRC）、Computed tomography（CT）检查结果及术后病理等指标，进行回顾性分析。所有患者均夜间平卧8～10小时后，于次日晨07:00卧位采肘静脉血测卧位PAC和DRC。之后, 保持立位 2 小时后，坐位5～15分钟，于上午 09:00～10:00 点, 抽取肘静脉血测定立位PAC和DRC。所有患者均正常饮食，未限制钠盐摄入，高血压患者未调整降压药物，但使用醛固酮受体拮抗剂患者是排除的。其中，有7人使用血管紧张是转换酶抑制剂，12人使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，19人使用钙离子拮抗剂，8人使用利尿剂，5人使用β-受体阻滞剂，3人使用α-受体阻滞剂，2人使用罗布麻，1人使用利血平。
1.2.2 实验室检查：醛固酮浓度、肾素浓度测定均采用全自动化学发光免疫法，醛固酮测定试剂盒由深圳市SNIBE出品，测试步骤严格按照Maglumi? 2000分析仪的操作说明操作。Maglumi? 2000分析仪借助于由主曲线两点定标而得到的一条工作曲线，自动地计算每一个样本的醛固酮（aldsterone ，ALD）浓度，结果以pg/ml表示。批内CV≤10%，批间CV≤15%。生物参考区间：立位 (70～300) pg/ml ，卧位(30～160) pg/ml。肾素试剂盒购自美国Diasorin公司，肾素浓度≥120 pg/ml时总不精密度≤12%，不精密度的多项式回归估计值：肾素浓度分别为（100、200、300、400、500、>500）pg/ml 时，CV分别为21%、19%、15%、13%、12%、≤12%，生物参考区间(5～120) ng/l。
1.3 统计学处理
分析软件采用SPSS17.0。计数资料符合正态分布的以均数±标准差（ ±s）表示，不符合正态分布的以中位数(p25，p75)表示。肾素浓度≤0.5 ?IU/ml用0.5 ?IU/ml计算ARR值。
2结 果
注：高血压病程、立位肾素、卧位肾素、立位ARR、卧位ARR因不符合正态分布以中位数(p25，p75)表示。
2.1 一般临床资料
45例醛固酮腺瘤患者的一般临床资料（见表1）。其中，男性16例，女性29例，平均年龄（48±11）岁。APA患者的平均高血压病程7年，其中最短者4年，最长者10年，平均收缩压为（185±25）mmHg，最高收缩压达260mmHg，平均舒张压（115±17）mmHg，最高舒张压 180mmHg。APA患者中有46.7%服用2～3种降压药后血压仍＞140/90mmHg，且大多数患者有不同程度的头痛、头昏、乏力、多尿、夜尿增多等临床表现，几乎半数患者有心电图可见的心律失常或心脏彩超可见的左室肥大、左室舒张功能减退等表现。
2.2 实验室检查
45例醛固酮腺瘤患者的平均血钾为（3.2±0.7） mmol/L，最低为1.8 mmol/L，24小时尿钾均值（50.6±31.5） mmol/L。血钾＜3.5mmol/L的APA患者有30例，低钾血症的发生率为 66.7%。平均血钠（144.2±3.1） mmol/L，其中17例APA患者的血钠升高（＞145mmol/L），高钠血症的发生率为37.8%。
45例醛固酮腺瘤患者的立位肾素为1.7（0.8，5.9）(?IU/ml)，卧位肾素为1.0（0.6，2.9）(?IU/ml)，立位醛固酮为(514.9±305.5)(pg/ml)，卧位醛固酮为(414.3±234.9)(pg/ml)。APA患者的立位血清醛固酮（serum aldosterone ，PAC）/直接肾素浓度（direct renin concentration ，DRC）比值（serum aldosterone/direct renin concentration ratio ，ARR）均值为167（59，770）(pg/ml)/ (?IU/ml)，卧位ARR均值为261（91，677）(pg/ml)/ (?IU/ml)。45例醛固酮腺瘤患者中分别有有41例立位ARR＞24 (pg/ml)/ (?IU/ml)， 36例立位ARR＞48(pg/ml)/ (?IU/ml)，而卧位ARR＞24(pg/ml)/ (?IU/ml)的有43例，卧位ARR＞48(pg/ml)/ (?IU/ml)的有39例。
2.3 CT检查结果与术后病理
45例醛固酮腺瘤患者行肾上腺薄层CT扫描，其CT诊断与术后病理诊断的符合率为93.3%（42/45）。所有APA患者均在泌尿外科行肾上腺手术，术后病理证实为肾上腺腺瘤，手术切除腺瘤的平均直径为（1.8±0.7）cm，以左侧居多（32/45）。30例低钾患者中术后血钾恢复正常者22例，较术前升高者2例。
3讨 论
高血压是原醛症患者最早且最常见的临床表现，随着病情进展血压亦逐渐升高，且一般降压药物治疗效果差。Mayo中心1957～1986初诊PA的262名患者的平均血压值（184/112±28/16）mmHg，最高血压达260/155mmHg。本研究纳入的45例APA患者的平均血压值（185/115±25/17）mmHg，最高血压260/180mmHg，与Mayo中心PA患者的血压升高程度相似。且本研究APA患者中有46.7%（21/45）在服用2～3种降压药物后血压仍＞140/90mmHg，其血压控制较一般高血压患者更困难。本研究APA患者血压较高及控制较难的原因可能与入组患者的高血压病程较长（平均高血压病程7年）及来我院就诊的APA患者的病情较重有关。而原醛症患者高血压的原因可能是钠重吸收增加和细胞外液容量扩张所致。2008年的原发性醛固酮增多症诊疗指南[6]推荐对JNC（Joint National Commission）2级高血压（BP＞160/100mmHg）、3级高血压（BP＞180/110mmHg）或联合3种以上降压药物血压仍＞140/90mmHg的顽固性高血压患者进行PA的筛查。
近年来的研究发现，原醛症患者中只用少数存在低钾血症（9～37%）[7]，而更多的则是正常血钾的PA患者，低血钾仅表现在严重的PA病例中。大约50%的APA患者及17%特发性醛固酮增多症患者存在低钾血症[1,8]。本研究APA组低钾血症的发生率为66.7%（30/45），低血钾发生率较高的原因可能为本研究入选的APA患者病情较重。Gordon等[9]认为正常血钾可能仅仅是原醛症的早期阶段，而低血钾则是疾病的晚期特征。基于此，在血钾正常的高血压患者中进行PA的筛查也是十分必要的，并且对高血压患者应反复筛查血钾。
基于低血钾筛查的不可靠性，如果仅在低血钾的高血压患者中进行筛查，势必漏诊大部分PA患者。为减少PA患者的漏诊率，指南[6]推荐采用ARR值对高危人群进行PA的筛查。目前国内外大多数实验室均采用放免法检测肾素活性（plasma renin activity，PRA）来反映血浆中的活性肾素的水平，由于实验步骤复杂及检测结果受多种因素的影响，不仅耗时、低效，且影响了测定的稳定性、重复性。本研究入组人群均采用的是全自动化学发光免疫法直接测肾素浓度，其测定不受血管紧张素原影响，检测更简单、省时、重复性高，利于标准化。由于国内外实验室缺乏标化的检测方法，不同中心所设定的ARR值切点差异较大，但大多数中心采用的切点为立位ARR值（20～40）（ng/dl）/(ng×ml-1×h-1)之间。本研究APA组中分别有有41例和36例立位ARR＞24 和48(pg/ml)/ (?IU/ml)，相当于国际上常用的ARR切点值为20和40（ng/dl）/(ng×ml-1×h-1)时，其阳性率分别为91.1%和80.0%。
CT是原醛症定位诊断的首选无创性检查，据报道CT诊断与病理诊断的符合率在50～94.2%之间[10]，本研究CT诊断与术后病理诊断的符合率为93.3%（42/45）。符合率较高的原因可能为本研究入选的肾上腺腺瘤术后平均直径较大，为（1.8±0.7）cm，而本研究CT扫描均采用的是肾上腺薄层增强扫描，使得CT诊断准确性提高。另外，本研究为原醛症患者术后的回顾性研究，存在一定的选择偏倚。
总之，原醛症在所有高血压人群中发生率高，而其中只有少数患者存在低钾血症，采用ARR值进行筛查阳性率较高。全自动化学发光法直接测肾素浓度，相较于放免法测定肾素活性而言，具有简单、省时、干扰因素少、重复性高，利于标准化等优点。而肾上腺CT扫描是PA定位诊断的首选无创性检查，采用薄层增强CT扫描有助于提高CT诊断的准确性。
参考文献
[1] Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients[J]. J Am Coll Cardiol，2006,48(11):2293-2300.
[2] Schwartz GL, Turner ST. Screening for primary aldosteronism in essential hypertension: diagnostic accuracy of the ratio of plasma aldosterone concentration to plasma renin activity[J]. Clin Chem，2005,51(2):386–94.
[3]Hidaka T, Shiwa T, Fujii Y, et al. Impact of aldosterone-producing adenoma on cardiac structures in echocardiography[J]. J Echocardiogr, 2013,11:123-129.
[4] C. Catena, G. Colussi, R. Lapenna et al. Long-term cardiac effects of adrenalectomy or mineralocorticoid antagonists in patients with primary aldosteronism[J]. Hypertension, 2007,50(5): 911–918.
[5]Ribstein J, Du Cailar G, Fesler P, et al. Relative glomerular hyperfiltration in primary aldosteronism[J]. J Am Soc Nephrol，2005,16(5):1320-1325.
[6]Funder JW, Carey EM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism : an Endocrine Society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(9): 3266-3281.
[7] Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents[J]. J Clin Endocrinol Metab，2004,89(3):1045-1050.
[8] Rossi GP, Bernini G, Desideri G, et al. Renal damage in primary aldosteronism: results of the PAPY Study[J]. Hypertension,2006,48(2):232-238.
[9] Gordon RD. Mineralocorticoid hypertension[J]. Lancet，1994,344(8917): 240-243.
[10] Stowasser M, Gordon RD, Gunasekera TG, et al. High rate of detection of primary aldosteronism, including surgically treatable forms, after "non-selective" screening of hypertensive patients[J]. J Hypertens, 2003,21(11):2149-2157.
论文作者:吴海花1 汪志红2
论文发表刊物:《医师在线》2015年12月第23期供稿
论文发表时间:2016/4/21
标签：患者论文; 腺瘤论文; 术后论文; 浓度论文; 高血压论文; 病理论文; 血压论文; 《医师在线》2015年12月第23期供稿论文;