潘丽婷1 陆国平2 陈桢玥2刘宗军1通讯作者
1上海中医药大学附属普陀医院心内科200333 ；2上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科 200333
【摘要】目的：探讨载脂蛋白B（ Apolipoprotein B，ApoB）与载脂蛋白A1（Apolipoprotein A1，ApoA1）比值、非高密度脂蛋白胆固醇（Non-High Density Lipoprotein Cholesterol,Non-HDL-C）及两者联合对冠心病患者冠脉病变严重程度评估作用。方法：本研究入选826例患者，根据冠脉造影结果分为冠心病组(单支病变组165例、双支病变组175例和多支病变组192例)和正常对照组（294例），测定血脂谱、心肌酶谱、糖代谢指标、肝肾功能等生化指标，计算ApoB/ApoA1比值、Non-HDL-C，分析ApoB/ApoA1比值、Non-HDL-C与冠心病与冠脉病变严重程度的相关性。结果：①多支病变组ApoB/ApoA1比值、Non-HDL-C均显著高于正常对照组、单支及双支病变组（P<0.05）；②ApoB/ApoA1比值和Non-HDL-C均与CHD冠脉多支病变显著相关，ApoB/ApoA1 OR值为5.61（ 95%CI：2.81-11.21，P＜0.001），Non-HDL-C OR值为1.40（ 95%CI：1.17-1.69，P＜0.001），提示两者均可能是CHD多支病变的影响因素，且ApoB/ApoA1比值的相关性更大。③ROC曲线分析显示，ApoB/ApoA1&Non-HDL-C对CHD的多支病变有较大诊断价值，其诊断CHD患者多支病变的最佳截点为0.629，敏感性77%，特异性为59.3%。结论：ApoB/ApoA1比值、Non-HDL-C是CHD患者冠脉多支病变的危险因素，有一定的评估价值，两者联合价值更大。
【关键词】载脂蛋白B；载脂蛋白A1；非高密度脂蛋白胆固醇；冠心病
近20年来，我国冠心病的发病率和病死率急剧上升，冠心病已成为现代社会危害人类健康的最重要疾病之一。脂质异常是冠心病的重要危险因素之一。目前，几乎所有降脂治疗指南及冠心病风险评估均基于TC及LDL-C水平。近年来，国外发表了大量前瞻性和回顾性研究，例如AMORIS研究【1】、INTERHEART研究【2】等，探讨载脂蛋白Al(ApoAl)、载脂蛋白B(ApoB)的作用。这些研究一致指出，ApoAl，ApoB及ApoB／ApoAl比值对于冠心病患病风险及其预后具有较高的预测价值。有研究认为，ApoB／ApoAl比值是代表脂蛋白相关的血管疾病危险指数。与其他胆固醇比值相比，ApoB／ApoAl比值更具优势，是缺血性事件最强、最特异的指标。类似结果也可见于一些前瞻性风险研究，如EPIC-Norfolk研究、ULSAM研究、MONICA/KORA和来自Wallenberg的研究结果【3-5】。
国内外研究表明，ApoB/ApoA1对冠脉病变的严重程度有提示作用，但Non-HDL-C与冠脉病变严重程度的相关性研究少见报道，评价两者联合的相关性研究更是鲜见。本部分着重探讨血清ApoB/ApoA1比值及Non-HDL-C与冠心病患者冠脉病变血管数量和狭窄程度的关系，探索其对筛查高危CHD患者的临床应用价值。
1、对象和方法
1.1研究对象：
2008年8月至2010年12月期间,连续入选因胸闷、胸痛至本院心内科住院行冠状动脉造影术的患者826例，年龄33-94岁，其中男性520名，女性306名。根据造影结果分组：正常对照组294例，冠心病组532例，其中包含单支病变组165例、双支病变组175例、多支病变组（包括三支及弥漫病变）192例。根据造影结果计算Gensini 积分，将患者分为Gensini 积分<50组和Gensini 积分≥50组。
1.2研究方法：
冠脉造影采用标准Judkin5法行冠状动脉造影，冠脉狭窄程度≥50％定义为病变。病变支数计算按照病变支数以左主干、左前降支、回旋支和右冠状动脉中任何一支狭窄程度≥50%为标准，根据病变支数将所有患者分为正常对照组、单支病变组、双支病变组、多支病变组（三支及弥漫多支病变）。并计算Gensini 积分。所有患者均于入院次日清晨6时静息状态下抽取空腹肘静脉血，送至医院临床检验中心，进行各项生化检验。
1.3统计分析：
统计软件运用SPSS 13.0 软件包处理。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两样本比较采用T检验、多样本比较采用方差分析，计数资料以百分数表示，比较采用卡方检验。危险度分析用Logistic双变量回归分析。所有统计检验均采用双侧检验，P<0.05为差异有显著性。
2、结果
各冠脉病变组ApoB、ApoB/ApoA1、Non-HDL-C均显著高于正常对照组，且多支病变组显著高于单支及双支病变组（P<0.001）。多支病变组TC、LDL-C显著高于正常对照组及单支病变组（P<0.05）。各冠脉病变组HDL-C均显著小于正常对照组（P<0.01）见表1。
将所有患者按Gensini积分分组，Gensini积分≥50组的患者的 apoB/apoA1比值和non-HDL-C显著升高，而两组间LDL-C无明显差异。见表2。
为研究ApoB/ApoA1比值、Non-HDL-C及两者联合对CHD患者多支病变的评估价值，我们应用ROC曲线分析并计算线下面积，面积越大，诊断价值越高。按曲线下面积大小排列前三位联合预测因子曲线下面积0.697（95%CI 0.627~0.767），ApoB/ApoA1 比值曲线下面积0.690（ 95%CI 0.618~0.762 ），Non-HDL-C 曲线下面积0.631（95%CI 0.553 ~0.708）。结果提示联合预测因子对评估CHD多支病变有一定的价值，且比单一ApoB/ApoA1比值或Non-HDL-C及其它血脂及心肌损伤指标的价值更大（见表4）；根据各指标的ROC曲线我们得出联合预测因子的最佳截点为0.629，敏感性77%，特异性为59.3%，ApoB/ApoA1的最佳截点为0.753mmol/L,敏感性81.1%，特异性53.8%，Non-HDL-C的最佳截点为3.595mmol/L，敏感性59.5%，特异性66.4%，联合因子的敏感性及特异性均介于两者单独指标之间。
3、讨论
本研究发现，随着冠脉病变血管数量的增多，血清ApoB/ApoA1比值和Non-HDL-C均表现出升高的趋势，其中多支病变组显著大于双支病变组、单支病变组；Gensini积分≥50组的患者的 apoB/apoA1比值和non-HDL-C显著升高，提示两者与冠脉严重病变密切相关。在校正了性别、年龄、BMI、DM史、HBP史、吸烟史、血脂谱其他参数的影响后，ApoB/ApoA1比值，Non-HDL-C与CHD冠脉多支病变显著相关，ApoB/ApoA1 OR值为5.609（95%CI：2.806-11.212，P＜0.001），Non-HDL-C OR值为1.403（ 95%CI：1.167-1.688，P＜0.001），提示此二者可能是CHD多支病变的影响因素，且ApoB/ApoA1比值仍然较Non-HDL-C更有优势，其与冠脉病变程度的相关性更强。这与Khadem-Ansari等的研究结论一致【6】。两个指标与冠脉病变程度相关性的异同，考虑仍与这两个指标各自的本质含义有关。
ApoA1主要由肝脏产生，是HDL的主要载脂蛋白成分，占HDL的80-90％左右，可反映HDL水平【7】。ApoA1能促进胆固醇从动脉壁流出，抑制氧化型LDL形成，并调节炎症反应，且与卵磷脂胆固醇酯酰转移酶(Lecithin-Cholesterol Acyl Transferase,LCAT）)的激活有关，具有抗动脉粥样硬化的作用。有研究报道，ApoA1的浓度可反映CHD病变的程度，二者呈负相关【8-10】。ApoB主要由肝脏合成，是LDL主要的载脂蛋白，占LDL的90％，其作用是运输内源性胆固醇。ApoB的作用正好和ApoAl相反，与动脉粥样硬化发生、发展和CHD的发生密切相关。对CHD具有重要的预测价值。有些已确诊为动脉粥样硬化的患者，无其他血脂谱参数的升高，而仅有 ApoB升高。在经过他汀药物降脂治疗且LDL-C已达标的患者中，有些患者的ApoB浓度仍可能处于高水平。InterHeart分析显示【9】，ApoB／ApoAl比值增高，是发生首次心肌梗死的重要危险因素。Rasouli等【10】研究发现，ApoB／ApoAl与冠状动脉粥样硬化程度显著相关，是冠心病的独立危险因素，且优于其他胆固醇比值。另有报道指出【11】，在动脉粥样硬化早期病理状态下，各种脂质浓度可能尚未出现异常，而各脂蛋白间的比值已发生变化，通过测定ApoB／ApoAl比值，可反映出这些变化。故该比值可能比其它单项血脂参数能更早地反映疾病变化。ApoB／ApoAl比值能反映动脉粥样硬化的“致病因子”和“保护因子”之间的平衡关系，对CHD的评估具有更重要的价值。非高密度脂蛋白胆固醇（Non-High Density Lipoprotein Cholesterol，Non-HDL-C），是总胆固醇减去HDL-C后余下的部分。Non-HDL-C既包含低密度脂蛋白中的胆固醇（LDL-C），也包括了富含TG脂蛋白（Triglyceride-rich Lipoprotein，TRL）及其残粒中胆固醇，因此它是所有致动脉粥样硬化性脂蛋白中所含胆固醇的总和。尽管TRL与TG水平相关，但富含TG的脂蛋白及其残粒同样具有显著的致动脉粥样硬化作用【12-14】。正因为Non-HDL-C是致动脉粥样硬化性脂蛋白中所含胆固醇的总和，故其预测冠心病事件的能力优于LDL-C，尤其在那些LDL-C正常、但TG升高的糖尿病患者中。另外，在降脂治疗与临床获益方面，NCEP ATP III之后，2011 ESC/EASS血脂异常管理指南推荐LDL-C仍然是首要靶标，在LDL-C达标后，Non-HDL-C可作为次要血脂管理目标,对合并混合型血脂异常、2型糖尿病、代谢综合征或慢性肾脏病的患者尤其适用（IIa/B）。
有研究显示LDL可以根据蛋白颗粒大小及密度的不同，分为大而轻LDL颗粒和小而密LDL颗粒（sd-LDL）。sd-LDL由于分子直径小，较一般的LDL颗粒更易穿过血管壁而沉积于血管内皮下，且更易发生氧化，从而激活血管内皮的氧化应激通路，在局部介导炎症反应的发生，故而较一般的LDL更易引起动脉粥样斑块的形成。而LDL颗粒大小分布与LDL-C浓度大小无关。因此相同LDL-C浓度下，如果体内含有大量小而密LDL时更易发生心血管事件。ApoB作为致动脉粥样硬化的颗粒总数，其能更准确代表着小而密LDL的颗粒数量。ApoB/ApoA1比值是代表致动脉粥样硬化的脂蛋白和抗动脉粥样硬化脂蛋白之间的平衡或消长，前者作用的增强或不变，后者作用的不变或减弱均可使比值失衡，特别是当前者作用增强、后者作用减弱时尤其如此，故其预测价值更优，因此其与冠脉病变程度的相关性显然比Non-HDL-C更加密切。ROC曲线分析也发现，ApoB/ApoA1&Non-HDL-C联合预测的ROC曲线下面积大于单独ApoB/ApoA1比值或Non-HDL-C及其他血脂、心肌蛋白指标等，进一步说明两者联合评估对CHD多支病变的价值更大。
综上所述，血清ApoB/ApoA1比值在CHD患者冠脉病变严重程度的预测价值方面较Non-HDL-C更具优势，两者联合评估对CHD多支病变的价值更大。
参考文献
【1】 Walldius C, Jungner I, Holme I, et al. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I,and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction(AMORIS study):a prospective study[J].Lancet,2001,358 (9298):2026-2033.
【2】Yusuf , S ,Hawken,S,Ounpuu,S et al.Effcet of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. 2004 Lancet 364:937-952.
基金项目：上海市医学重点专科建设计划项目-心血管内科ZK2015A17
论文作者:潘丽婷1 陆国平2 陈桢玥2刘宗军1通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2016年4月第7期
论文发表时间:2016/7/7
标签：比值论文; 脂蛋白论文; 患者论文; 冠心病论文; 胆固醇论文; 动脉论文; 价值论文; 《医师在线》2016年4月第7期论文;