1．苏州市相城区太平卫生院 江苏苏州 215137；2.江苏省中医药研究院内分泌代谢病区 江苏南京 210028
摘要：肥胖是影响人类健康的重要问题之一，糖尿病、心脏病、癌症等疾病的发生率和死亡率都与之相关。目前临床上应对肥胖的策略主要是通过科学的生活方式的调整、合理的药物干预治疗以及适当的手术减肥。其中，生活方式的长期效果不容乐观，而手术治疗则很难被患者广泛地接受。因此，药物减肥成为了一种必不可少的治疗手段。近年来多种减肥药物的上市也为我们药物治疗增加了选择，但针对药物的长期疗效以及不良反应，我们还需要更长的时间，更多的循证医学证据来进一步规范其治疗。
关键词：肥胖；生活方式；药物治疗；手术减肥
一、肥胖的定义及分级
肥胖是以体内脂肪组织增加为特征的病理、生理过程，且增加一些慢性疾病的发病率和死亡率的一种疾病。目前虽然通过生物电阻抗、双能X线吸收仪、MRI和CT等方法可以间接测定体内脂肪含量，但临床操作性较差，因此长期以来临床还是普遍使用体重指数(body mass index，BMI）作为肥胖的诊断标准。2014年3月，美国内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌学会（ACE）在肥胖共识会议上提出，对当前基于BMI的肥胖诊断定义进行了更新，所有人群可分为5个阶段：1.正常体重（BMI < 25 kg/m2 ）；2.超重（ BMI 25~29.9 kg/m2，无肥胖相关并发症） ；3. 肥胖0级（BMI≥30 kg/m2，无肥胖相关并发症）；4.肥胖 1级（BMI≥25 kg/m2，至少存在1种轻度至中度肥胖相关并发症）；5.肥胖 2级（BMI≥25kg/m2，至少存在1种重度肥胖相关并发症）。国内流行病学研究者根据我国的调查结果定义了适合中国成人的肥胖症诊断标准：BMI≥24 kg／m2为超重，BMI>28 kg／m2为肥胖[2]。
二、肥胖治疗策略
作为一种慢性疾病，我们需要针对肥胖的发生、发展或恶化的不同阶段分别采取病因预防、三早预防和临床预防的三级预防措施。
对于超重患者，由于其不合并肥胖相关并发症，被认为是一种“健康肥胖”，治疗目标是控制体重的进一步增长及并发症发生。患者通过生活方式（饮食控制、适当运动及心理平衡等）调整来达到治疗目标即可。但对于BMI≥30kg/m2或者体重增长过快的患者则需要更严格的饮食控制以降低体重。
1级肥胖患者则是以控制并发症的进展为目的，需要将患者的体重下降3-10%。目前临床有效的方法包括强化生活方式的管理、严格控制热量摄入，对于BMI≥27kg/m2的患者可以考虑使用减肥药物治疗。
2级肥胖患者需要降低体重的幅度≥10%才能达到有效治疗肥胖相关并发症的目的。在生活方式干预及药物治疗的基础上，对于BMI在35-39.9 kg/m2范围内且合并有2型糖尿病患者或者BMI≥40kg/m2患者可以考虑减重手术。
研究表明，只有取得超过5%的减肥效果，才能显著改善血糖控制和其他心血管相关危险因素。因此，目前医疗界对于肥胖的临床研究要求疗效评定标准即相对于安慰剂组，治疗组需要达到这一效果。
三、治疗方法
目前我们针对肥胖治疗手段包括生活方式调整（饮食运动治疗、心理干预等）以及必要时药物治疗，近年来手术治疗肥胖也取得了巨大进展。
1.生活方式干预：
生活方式干预是所有代谢性疾病治疗的基础。强化生活方式干预能够获得更多的益处，尤其是在升高HDL-C及降低LDL-C方面，同时对于合并糖尿病肥胖患者，还能明显降低HbA1c。研究发现，针对肥胖患者强化生活方式干预分别观察1年和3年，患者体重分别减少了4.5千克和3.5千克，而对照组则只有1千克和0.9千克，有显著差异。同时发现干预组血糖与血脂指标改善更显著。但后续研究也发现，生活方式干预对于减重长期有效性是有限的[4]。其在对于减少严重终点事件的发生方面，并未取得理想结果。很显然，假如仅通过生活方式干预就能达到永久性减肥目的，那么也就不需要药物治疗控制体重了。但实际上减肥对于大多数患者来说是极其难以达到目标，因为自身对食物追求与渴望是人的本性。即便有部分患者在通过生活方式改变，最终达到减肥效果后，也被观察到能量消耗减少以及食欲增加现象。
总之，我们必须认识到，虽然强化生活方式干预对肥胖患者长期作用还不明确，但其仍是肥胖患者体重控制的基础治疗措施。
减肥药物
减肥药物控制体重是饮食、运动治疗的辅助手段，一方面，相对于单纯靠强化生活方式干预，减肥药物使用可以增加依从性；同时，其联合生活方式的治疗，可放大疗效。
根据最新的肥胖治疗策略，对于.BMI≥27kg/m2，且合并有肥胖相关并发症者，或单纯BMI≥30kg/m2者，需要在生活方式的干预下，进行药物治疗。目前，临床上治疗肥胖的药物按其作用机理，主要分食欲抑制剂和脂肪吸收抑制剂两类。而作为重要组成部分的食欲抑制剂，目前被批准使用的主要有5-羟色胺受体激动剂，如氯卡色林；肾上腺素能药物如芬特明等。而中枢作用的药物常常与之联合使用，这样可以减少药物使用的剂量，从而减少药物毒副作用。另一类药物脂肪吸收抑制剂目前被批准使用的是奥利司他。
2.1 盐酸氯卡色林
氯卡色林通过激活脑部5-羟色胺-2C受体发挥作用。这一受体的激活可帮助患者吃得更少，且增强饱腹感。3项随机安慰剂对照试验评估了盐酸氯卡色林的安全性和有效性。所有患者均接受生活方式治疗。与安慰剂相比，盐酸氯卡色林治疗1年可使患者体重平均下降3%-3.7%。在糖尿病组及非糖尿病组中，均比安慰剂组疗效显著。不难发现，经过盐酸氯卡色林治疗，可使更高比例的肥胖或超重患者的体重自基线降低≥5％，且此减重效果能够维持至少2年。而其药物推荐也指出，应用12周后仍不能减重5%的患者应停止该药的治疗，因为继续治疗也不可能使患者临床获益。至于不良反应，由于充血性心力衰竭患者心脏组织中的5-HT受体数量提高，所以盐酸劳卡色林用于这类患者时应谨慎。其他常见的不良反应有头痛、头晕，疲劳，恶心，口干，便秘;在糖尿病患者中最常见不良反应为低血糖，头痛，背痛，咳嗽和疲劳。盐酸劳卡色林治疗亦可能引起5-羟色胺综合征、尤其是在与抗抑郁药物或抗偏头痛药物合用时。
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2.2芬特明/托吡酯缓释剂
芬特明是作用于中枢神经系统，刺激去甲肾上腺素释放或阻断其再摄取的一种肾上腺素能药物。它能造成去甲肾上腺素末梢衰竭，抑制食欲，减少患者摄食而使其降低体重，发挥其治疗肥胖的作用，托吡酯是因其减弱患者胃肠运动而增加饱食感、提高对味道厌倦程度、降低热能摄取等降低患者食欲而达到减肥效果。将芬特明和托吡酯制成复方制剂，可发挥较好的协同作用。并且芬特明作为速释给药，在体内能迅速被吸收发挥很好的疗效。托吡酯作为缓释制剂给药，能补偿给药后期由于芬特明血药浓度下降带来的药物作用降低。两种药物的协同作用使得药物的剂量较单方低，降低药物的不良反应。一项随机对照研究实验表明[10]，治疗组较安慰剂组在取得5%及10%减重疗效上，所占比例均明显高出。研究结果同样显示出，如患者使用芬特明/托吡酯治疗12周后体重自基线降低<3％，即使他们继续使用原剂量芬特明-托吡酯治疗也不太可能达到和维持体重降低≥5％的目标。因此药物推荐，患者应在开始治疗12周后评价其体重降低幅度，并据此决定是提高剂量或就此终止治疗。芬特明/托吡酯治疗的最常见不良反应是手和足麻刺感、头晕、味觉改变、失眠、便秘和口干。因为在孕期前3个月内有致畸风险，所以禁用于孕妇或计划妊娠妇女；育龄妇女使用芬特明-托吡酯治疗期间则必须采取可靠的避孕措施。芬特明-托吡酯也不可用于青光眼或甲状腺功能亢进患者。此外，芬特明-托吡酯会提高用药者的心率，故目前不推荐用于有高心脏病发作或卒中风险的患者，且所有使用芬特明-托吡酯治疗患者都应接受常规心率监测。
2.3纳曲酮/安非他酮复方缓释剂
纳曲酮／安非他酮是抗抑郁药安非他酮与治疗酒精和药物成瘾的纳曲酮复方缓释制剂。安非他酮是去甲肾上腺素、５羟色胺、多巴胺再摄取的弱抑制剂。安非他酮可增加大脑中特定受体的多巴胺水平，从而抑制食欲。这两种药物作用于下丘脑饥饿中枢，可以协同减少食物的摄入。动物研究表明，当两者在合用时，可增加中枢特定神经元放电，增加激素如α分泌促黑素细胞激素，这被认为是介导的抑制食欲的作用，调节能量平衡。因此这种新的组合治疗，被认为是作用于中枢神经系统引起持续的食欲减少，并加强饮食行为控制的方法。COR.1研究显示，无论是在治疗1年，还是56周后，治疗组减重达5%以上比例显著大于安慰剂组。纳曲酮/盐酸安非他酮服用后，最常见的不良反应表现为恶心、便秘、呕吐和腹泻，而且多发生（46.2% vs28.2%）在基于患者既往就服用二甲双胍的前提下。
2.4利拉鲁肽
利格鲁肽为长效胰高血糖素样肽-1类似物，一方面通过直接作用于中枢，抑制食欲；另外一方面，其作用于胃肠道，延迟胃排空，增加饱腹感，从而降低饮食量摄入。一项随机、双盲、平行对照实验，在辅助饮食控制及运动相同的情况下，3mg利拉鲁肽与安慰剂比较的实验表明，能更加显著地降低体重。治疗32周后，患者达到减重≥5%及≥10%的两组数据，均取得了明确有效的减肥目标（p<0.001）。利拉鲁肽的主要不良反应在于胃肠道反应，如恶心、呕吐等，但绝大多数患者可以耐受，而且随着治疗时间的延长，不良反应也能够减轻或消除。但利拉鲁肽是一种注射剂型，而非口服，使用较为不便，且价格昂贵。
2.5奥利司他
奥利司他是一种强效的胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃、小肠内的脂肪酶作用，能够抑制胃肠道中的脂肪酶活性，阻止食物中的脂肪水解为人体可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，而未水解的脂肪则与胆固醇和脂溶性维生素一起随粪排出。实现从源头阻止脂肪吸收，减少人体热量摄入，从而达到减肥目的。一项随机盲研究比较显示，在经过一年的治疗以后发现，体重下降率群体之间的差异是在4周的双盲治疗后开始逐步显现的。研究发现奥利司他治疗的患者减重比安慰剂治疗的患者在那期间更加迅速，奥利司他治疗的患者减去了≥5%基线体重的比率较安慰剂组超过两倍（39 %vs 15.7%，P = 0.008）；治疗组患者减去了≥基线10%的体重的比率比安慰剂组显著升高（14.1%比3.9%；P = 0.003）。临床观察发现，此药物几乎无全身性副作用，肝肾功能轻度异常的患者也可以使用该药物。奥利司他的不良反应主要是以胃肠道症状为主，包括：带便性胃肠排气、油性斑点、大便紧急感、脂性便和大便次数增多。因此不推荐有胃肠道疾病、胆汁淤积症或进行过胃肠道手术的患者服用奥利司他。由于奥利司他可抑制脂肪的吸收，因此对脂溶性维生素的吸收情况得到关注。有研究显示，其维生素D的水平有轻微降低，但不影响钙磷代谢。
3．减重手术方式
自上世纪50年代以来，手术治疗肥胖取得了巨大进展，在临床治疗中取得了显著的疗效和良好的安全性。对于严重肥胖的患者以及合并糖尿病等慢性疾病肥胖患者，各大权威组织都建议患者接受减重手术治疗。手术的方式主要包括3类：（1）限制摄入性手术：腹腔镜可调节胃束带术（LAGB）。通过调节泵的抽水/注水调节内囊的口径，从而实现对输出口大小的调节。该术式是经典的减重手术，对患者的创伤最小，但减重效果不及其他术式，适合不愿承担高手术风险的患者；（2）减少吸收手术：腹腔镜胆胰旷置术与十二指肠转位术（LBP-DDS），十二指肠转位术将胃的大部分作永久性切除，而且食物不通过部分小肠，使该部分小肠失去了吸收功能，患者术后长期营养不良的风险较高；（3）兼顾限制摄入及减少吸收手术：腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术（LRGB）。该术式为目前最流行的手术治疗肥胖病的方法，可以快速地减轻患者的体重，在术后的前六个月就能使肥胖患者减轻超出正常范围体重的50%，而且次疗效可以维持10年以上，同时患者并发的糖尿病、高血压等也能够得到很好地解决。三类手术都能比较显著地起到减重的效果，其中LRGB更是能减去超重部分达到（92.9±25.6）%。手术减重的不良反应包括手术相关并发症、低血糖、营养不良相关并发症。因此需要外科、内分泌科、营养师等团队密切配合才能开展此类手术。
四、小结和展望
虽然生活方式调整对肥胖的长期疗效还不确切，但其目前仍然是肥胖治疗的基础。近年来多种减肥药物的上市也为我们药物治疗增加了选择，但有了西布曲明的前车之鉴，我们还需要更长的时间，更多的循证医学证据来进一步规范其治疗。对于重度肥胖的患者，减重手术是需要优先考虑的措施。
总之，肥胖患者选用何种方式来进行减重，都需要在包括内分泌科、营养科、运动康复科、外科等在内的专业的医师团队指导下合理选择以使患者最终获益。
参考文献：
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[2]胖问题工作组数据汇总分析协作组．我国成人体重指数和腰围对相关疾病危险因素异常的预测价值适宜体重指数和腰围切点的研究[J]．中华流行病学杂志，2002，23(1)：5—10．
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[4]Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, et al. Central nervous system control of food intake and body weight. Nature2006;443:289–295.
[5] L Sjostrom, M Peltonen, P Jacobson, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA 2012; 307(1): 56–65.
论文作者:顾晔1,狄红杰2,倪学健1,刘超2
论文发表刊物:《健康世界》2016年第17期
论文发表时间:2016/10/8
标签：肥胖论文; 患者论文; 生活方式论文; 药物论文; 体重论文; 安慰剂论文; 并发症论文; 《健康世界》2016年第17期论文;