延边大学附属医院肿瘤科 133000
摘要：异质性是哺乳动物细胞在体外和体内无所不在的特征。即使在最佳的培养条件下的人类胚胎干细胞是异质性。在成体器官体干细胞也是，含有具有不同再生能力的自我更新细胞的许多亚群。成体干细胞的分化的后代也保留显著发育可塑性。像正常干细胞，癌干细胞（CSCs）显示出类似的显著表型和功能异质性，并且子代表现多样可塑性。在这里，将讨论CSCs在肿瘤发生和发展的背景下异质性和可塑性。通过了解肿瘤干细胞和分化后代之间的相互关系，希望能开发更好的治疗方案，防止肿瘤细胞的变异体能产生新的肿瘤和远处转移。
关键词：肿瘤干细胞；异质性；可塑性
癌干细胞（CSCs）
大多数肿瘤是多种亚型和功能不同的细胞组成的异质体。其异质性可能来源于由不稳定的基因驱动克隆演变，或/和来源于分化的类干细胞，常被称为癌干细胞或肿瘤起始细胞 [1]。现在研究展示克隆演变及癌干细胞引起肿瘤的发展不是独立的，而是两者的机制共同创造肿瘤异质性 [2]。关于癌干细胞存在性没有争议，混淆的CSCs概念存在困惑。首先，CSCs是功能性概念，具有正常干细胞样功能。第二，癌干细胞也许不是起源于正常干细胞。因为祖细胞有很强的增殖力，理论上可以成为转化目标。已经转化的祖细胞获得自我更新能力，变成CSCs形成肿瘤。BRCA1基因突变的在基底干细胞显著减少，但在管腔祖细胞的显着增加。这些观测结果以及随后基因表达谱和功能研究，表明了异常管腔祖可能代表BRCA1相关基底乳腺肿瘤的转型目标[3]。来自BRCAmut/ +患者乳腺上皮细胞产生的肿瘤相对于BRCA+ / +增加基底分化[4]。这表明在肿瘤发展过程中特定的遗传突变决定祖细胞的表型。第三，对于临床肿瘤，最初转化的细胞可能不是细胞的起源地。最近对少突胶质前体细胞的研究支持该观点，少突胶质前体细胞为恶性胶质瘤的细胞起源地，虽然在神经元和神经胶质祖细胞中都有初始转化 [5]。第四，癌干细胞在不同的癌症患者中是不同的，随着疾病的进展也是不断变化的。第五，癌干细胞也许或也许不是罕见的 [6]，在肿瘤类型，分级和治疗状态中，其相对数量是可变的。CSCs可能不会与肿瘤不良临床症状有严格关联，理论上与分化及恶性程度呈水平相关。第六，虽然CSCs具有干细胞的特性，但复杂基因突变及表观遗传学改变的转化细胞与正常干细胞的生物学特征不相同。最后，像正常干细胞，CSCs是异质体，并且它们的后代具有可塑性，特别是在伴随肿瘤进展和干预性治疗应答。
CSCs异质性
像正常干细胞在成人器官异质性一样，CSCs表型上和功能上具有异质性。乳腺癌干细胞（BCSCs）应用表面标记物CD44+ CD24-和功能性试验SP实验富集 [7]。虽然乳腺癌干细胞不同亚组之间的关系不是很明确，但研究表明BCSCs表型多样性 [8]。事实上，在BCSCs中表型多种多样，且存在多种子集，因患者不同而变化，可能与肿瘤的基因组成有关 [9]。CD133作为脑肿瘤干细胞（BTSCs）标志物时存在不确定因素。BTSCs分子分析揭示与CD133 + 与BTSCs的基因表达模式有关，但致瘤性细胞在CD133 +和CD133-细胞群中均发现，而一些CD133 +脑肿瘤细胞可能不具有较高肿瘤起始能力，事实上，CD133-细胞群体可能存在长期自我更新的癌干细胞 [10]。人类恶性脑胶质瘤极其异质性，存在多个能够发起表型多样性具有我更新能力的细胞池。如何理解CSC复杂的异质性？首先，正常干细胞是异质体，干/祖细胞的发育是一个连续过程，所以很好理解CSCs是异质体。第二，实际上在多个系CD34?，Lin+，CD38+和CD45RA+中都发现白血病干细胞的存在 [11]，由此CSCs不一定从正常干细胞中衍生。第三，CSCs异质性大多是指表型的异质性。最后，肿瘤干细胞和它们的后代的可塑性将进一步促进肿瘤细胞和CSCs的异质性。
癌干细胞子代中内在的和诱导的可塑性
终末分化的正常细胞一般不表现可塑性，虽然有这个潜力。进展期肿瘤，高致瘤性的未分化CSCs将发展成表型不同致瘤能力不同的后代。在神经球实验中，未分化的肿瘤细胞可产生包含多个世系不同分化细胞 [12]。另一方面，肿瘤正常分化途径有不同程度的缺陷，因此癌细胞内在的或自发在形态、表型和功能上可塑性。癌细胞可塑性是种“分子模拟”现象，在低分化癌细胞黑素瘤中可观察到癌细胞转化成类似内皮细胞 [13]。除了转分化外，存在其他形式自发的可塑性。例如，可逆性耐药细胞亚群出现和维持通过胰岛素样生长因子1受体信号和组蛋白去甲基的表观遗传机制。耐药细胞亚群和CD133+癌干细胞不完全重叠，暗示并非耐药细胞就是CSCs [14]。在非癌干细胞和CSCs之间的转化假说被提出说[15]。事实上自发性转化速率非常低，去分化的动力学极其缓慢。类似于正常干细胞后代中诱导的可塑性，癌干细胞后代中诱导可塑性更加普遍。在某种程度上，癌细胞可塑性类似在分化的正常细胞中重编程序。随着肿瘤的生长，癌细胞逐渐的出现乏氧和微环境的改变引起上皮细胞间质化。乏氧和微环境变化，炎症介质都能促进非癌干细胞的去分化。在乏氧环境下的癌细胞干性基因表达增加，CSCS数量增加 [16]。最终，当癌干细胞不断与它们所处的微环境相互作用时，在微环境中前致癌基因改变会影响癌干细胞的特征，促进CSCs子代中的可塑性 [17]。
总结和展望
肿瘤干细胞是未分化的细胞和子代是或多或少呈分化态，致瘤性的事件一般会发生在异常分化过程中，“已分化”肿瘤细胞也具有去分化或转分化能力，尤其在肿瘤进展和化疗治疗过程中。目前大多数抗癌治疗主要针对任一分化或增殖的癌细胞，大多静态未分化的细胞是无效的。事实上，肿瘤干细胞对化疗，放射和免疫更耐受，并会赋予其较强的转移能力。CSCS及其子代会相互调节，保护彼此。通过发现更多创新疗法，专门针对未分化和休眠的肿瘤细胞，再加上使用癌干细胞基因标记的指导临床治疗，改善癌症患者治愈率。
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参考文献：
[1]Shackleton M，Quintana E，Fearon ER，Morrison SJ.Heterogeneity in cancer：cancer stem cells versus clonal evolution.Cell.2009；138：822–829.
[2]Anderson K，Lutz C，van Delft FW，et al.Genetic variegation of clonal architecture and propagating cells in leukaemia.Nature.2011；469：356–361.
[3]Proia TA，Keller PJ，Gupta PB，et al.Genetic predisposition directs breast cancer phenotype by dictating progenitor cell fate.Cell Stem Cell.2011；8：149–163.
[4]Liu C，Sage JC，Miller MR，et al.Mosaic analysis with double markers reveals tumor cell of origin in glioma.Cell.2011；146：209–221.
[5]Quintana E，Shackleton M，Sabel MS，Fullen DR，Johnson TM，Morrison SJ.Efficient tumour formation by single human melanoma cells.Nature.2008；456：593–598.
[6]Pastrana E，Silva-Vargas V，Doetsch F.Eyes wide open：a critical review of sphere-formation as an assay for stem cells.Cell Stem Cell.2011；8：486–498.
[7]Al-Hajj M，Wicha MS，Benito-Hernandez A，Morrison SJ，Clarke MF.Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells.Proc Natl Acad Sci USA.2003；100：3983–3938.
[8]Charafe-Jauffret E，Ginestier C，Iovino F，et al.Breast cancer cell lines contain functional cancer stem cells with metastatic capacity and a distinct molecular signature.Cancer Res.2009；69：1302–1313.
[9]Meyer MJ，Fleming JM，Lin AF，Hussnain SA，Ginsburg E，Vonderhaar BK.CD44posCD49fhiCD133/2hi defines xenograft-initiating cells in estrogen receptor-negative breast cancer.Cancer Res.2010；70：4624–4633.
[10]Cicalese A，Bonizzi G，Pasi CE，et al.The tumor suppressor p53 regulates polarity of self-renewing divisions in mammary stem cells.Cell.2009；138：1083–1095.
[11]Sarry JE，Murphy K，Perry R，et al.Human acute myelogenous leukemia stem cells are rare and heterogeneous when assayed in NOD/SCID/IL2Rγc-deficient mice.J Clin Invest.2011；121：384–395.
[12]Wang R，Chadalavada K，Wilshire J，et al.Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium.Nature.2010；468：829–833.
[13]Sharma SV，Lee DY，Li B，et al.A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations.Cell.2010；141：69–80.
[14]Chaffer CL，Brueckmann I，Scheel C，et al.Normal and neoplastic nonstem cells can spontaneously convert to a stem-like state.Proc Natl Acad Sci USA.2011；108：7950–7955.
[15]Das B，Tsuchida R，Malkin D，et al.Hypoxia enhances tumor stemness by increasing the invasive and tumorigenic side population fraction.Stem Cells.2008；26：1818–1830.
[16]Liu S，Ginestier C，Ou SJ，et al.Breast cancer stem cells are regulated by mesenchymal stem cells through cytokine networks.Cancer Res.2011；71：614–624.
[17]Reim F，Dombrowski Y，Ritter C，et al.Immunoselection of breast and ovarian cancer cells with trastuzumab and natural killer cells：selective escape of CD44high/CD24low/HER2low breast cancer stem cells.Cancer Res.2009；69：8058–8066.
论文作者:王炜川,张松男（通讯作者）
论文发表刊物:《健康世界》2016年第20期
论文发表时间:2016/11/15
标签：干细胞论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 可塑性论文; 表型论文; 异质论文; 癌细胞论文; 《健康世界》2016年第20期论文;