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【摘 要】再生障碍性贫血（AA）是由于骨髓造血干细胞质的异常、免疫和造血微环境的异常所造成的骨髓造血功能衰竭的异质性疾病。CsA 药代动力学及药效学个体差异大、不良反应多、治疗窗窄，需进行血药浓度监测（TDM）。但CsA 的有效血药浓度可被多种因素影响，波动较大，监测比较困难。
【关键词】环孢素血药浓度监测；再生障碍性贫血；应用
再生障碍性贫血作为一种对人体健康危害极大的疾病，又称获得性骨髓造血功能衰竭症，临床主要表现为骨髓造血功能衰退及全血细胞减少，进而导致患者出现贫血、出血，并发感染，甚至最终死亡。目前，医学上认为再生障碍性贫血主要是由患者的免疫功能异常所导致，随着医学科技的发展，再生障碍性贫血的免疫抑制治疗也广泛开展起来，使这类疾病患者的预后得到极大改善。
一、资料与方法
1. 一般资料。回顾性收集我院确诊的48 例再生障碍性贫血患者的临床资料，其中男27 例，女21 例，年龄23 ～ 68 岁，中位年龄（45. 2 ± 13. 5）岁，平均住院时间（28. 8 ±10. 3）d，所有患者在治疗前均进行了血常规检查、骨髓形态学及骨髓活检等检查，48 例患者均符合全国再生障碍性贫血会议制定的诊断标准，其中慢性再生障碍性贫血36 例，重型再生障碍性贫血10 例，单纯红细胞再生障碍性贫血2 例。
2.治疗方法。48 例患者均联合应用环孢素和其他药物进行免疫治疗。①CsA：剂量5 ～ 10 mg /（kg·d），早晚2 次口服，用药过程中密切关注患者血压的变化，同时监测肝功及肾功；②雄激素：剂量0. 2 mg /（kg·d），早晚2 次口服。所有患者在治疗时接受环孢素血药浓度的监测，采用荧光偏振免疫分析法测定患者的血药浓度，仪器为美国Abbott 公司的荧光偏振免疫分析仪和CsA 试剂盒。
3.疗效评价。参照《再生障碍性贫血诊断治疗专家共识》，将环孢素的目标血药浓度定为100 ～ 200ng /mL。根据全国再生障碍性贫血会议制定的诊断标准进行治疗效果的评价，评价等级分为三级。基本治愈：患者的贫血和出血症状基本消失，男性和女性患者的血红蛋白及白细胞、血小板达到正常水平，并且随访半年以上没有复发；无效：患者经过治疗后，贫血和出血症状并没有得到好转。总有效率= 基本治愈+ 缓解。观察并记录患者治疗后的总有效率及不良反应发生率。
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4.实验室检查。所有患者在治疗期间，每个月需要进行2 ～ 4 次血常规及网织红细胞检查，每周进行肝、肾功能复查，保证患者的血药浓度维持在100～ 200ng /mL。
5.统计学处理。采用SPSS 19. 0 统计软件进行统计学分析，计量资料比较采用t 检验，P ＜ 0. 05为差异有统计学意义。
二、结果
1.环孢素血药浓度的监测。CsA 平均血药浓度为（195. 75 ±162. 52）ng /mL，有156 次监测处于目标血药浓度的范围内（36. 7%）。接受首次监测的患者，血药浓度结果在目标范围内有16 例（33. 33%），22 例在目标范围以下（45.83%）。患者血药浓度的监测结果是否处于目标范围的比例与年龄无相关性（P= 0.689）。
2. 血药浓度监测次数与疗效。所有患者在治疗期间均接受监测，治疗后，治愈6 例，缓解27 例，无效15 例，总有效率为68. 75%。检测次数小于3次的患者的有效率明显低于监测次数大于3 次（4 ～ 10 次）的患者（P = 0. 002）。
三、讨论
环孢素是一种环化多肽，由11个氨基酸残基组成，是一种强力免疫抑制剂。研究表明，环孢素治疗再生障碍性贫血的有效率可达60%以上，尤其在治疗重型再生障碍性贫血方面已经成为临床一线用药。通过对CsA药理作用的研究发现，环孢素可以从不同方面改善再生障碍性贫血的免疫紊乱，提高患者的免疫功能，从而使人体机能达到免疫平衡的状态，使患者的骨髓造血功能恢复到正常水平。但是，由于环孢素具有强亲脂性，还受到机体内强烈的外排机制和生物转化功能的影响，导致其口服生物利用度低，药物代谢动力学个体差异大。环孢素的血药浓度还受其他药物的影响而呈不规则变化，且环孢素的治疗效果和毒性与其血药浓度密切相关，很难根据经验确定患者的用药剂量，使CsA 血药浓度处于目标范围内。为了使环孢素发挥最佳的治疗效果，减少其不良反应，定期监测环孢素的血药浓度极其重要。本研究表明，当环孢素剂量为5～ 8 mg /（kg·d）时，22 例患者的血清环孢素浓度保持在100 ～300 ng /mL 水平，患者的血清环孢素浓度才能达到100～300 ng /mL 水平，说明环孢素的代谢存在药动学个体差异，机体对环孢素敏感性和耐受性的差异也较大。此外，相关研究证实，长期连续使用环孢素可以引发肾损害，肾毒性与使用时间和累积剂量呈正相关，超说明书用药可直接造成血药浓度增高，治疗时间延长和累积剂量增多，从而引发和加重肾损害。本研究中，所有患者在治疗过程中耐受良好，不良反应轻微，其中肝功能损害1 例，肾功能损害2 例，1 例患者同时出现肝功和肾功损害，经过及时调整用药剂量，2 例患者的不良反应减轻甚至消失。
综上所述，环孢素浓度监测在再生障碍性贫血治疗中有着重要的作用，根据血药浓度的个体差异，在达到治疗作用的同时，最大程度避免或减少治疗中不良反应的发生，对临床疗效具有重要意义。
参考文献：
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[3]万元胜，师少军，吴伶，等.环孢素A血药浓度影响因素综述[J].药物不良反应杂志，2016，15（3）：152-154.
论文作者:刘丹
论文发表刊物:《中国医学人文》2018年第10期
论文发表时间:2018/10/17
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