（郴州市第一人民医院南院消化内科 湖南 423000）
摘要：本文就hp的发现，目前的研究热点，诊断和检测方法，治疗方案，目前常用几种hp根除方案，胃Hp感染可能与IBD发病呈负相关，儿童Hp感染，EPIYA基序的多态性可能与胃癌发生密切相关，以及尚待进一步解决问题，做择要综述。
关键词：幽门螺杆菌；调节T细胞；炎症肠病；细胞毒素相关基因A蛋白；谷氨酸-脯氨酸-异亮氨酸 –络氨酸-丙氨酸序列
1、Hp的流行病学研究
由于传统上认识胃液强酸性，早期医学界人士认为没有细菌能在极酸的胃液中生存，所以幽门螺杆菌发现故事非常曲折。很早以前就有科学家怀疑胃内有细菌，但直到1983年澳大利亚科学家Marshall和 Warren首次从人胃粘膜中分离出幽门螺杆菌（Hp），后来十余年继续努力，获得大量证据，证实了HP与胃癌高度相关，明确幽门螺杆菌定植胃粘膜，是胃炎，消化性溃疡重要致病因素。随后研究进一步发现，Hp是胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的主要致病因子之一。Hp是革兰氏阴性杆菌，主要分布在胃粘膜上皮的相对中性环境，在口腔和牙齿中可以存在。
Hp不只存在胃，还可在胆道和肠道中定居。20世纪后半叶，随着hp感染率下降，IBD发病率升高，有学者提出假说，hp可能是IBD的保护性因子，目前机制不明。流行病学资料显示，卫生条件差地区hp感染率明显高于卫生条件好地区，而IBD发病率却与之相反。发达国家的IBD发病率更高。推测儿童时期接触病原微生物可能有助于建立Th1与调节T细胞（Treg）间的平衡，使肠道的免疫功能得到锻炼，维持机体稳态，减少自身免疫性疾病发生。既往服用甲硝唑和喹诺酮类抗生素的IBD患者，其hp感染率低于未服用者；而未服用甲硝唑和喹诺酮类抗生素的IBD患者，其hp感染率低于健康对照者。胃Hp感染可能与IBD发病呈负相关，但仍期待更多设计良好的研究证实，Treg在其中可能扮演重要角色，但其机制尚需进一步研究。肠肝hp可能参与部分儿童IBD患者的发病过程，但其与IBD发病的因果关系尚不清楚。在鼠伤寒沙门菌感染大鼠建立IBD动物模型前，预先给予大鼠Hp感染，可明显降低大鼠肠道粘膜炎症反应，这与盲肠肠系膜淋巴结中IL-10上调、Th17下调有关，提示上下消化道存在免疫网络交互作用，Hp感染通过该免疫网络调节肠道粘膜免疫，可能是Hp与IBD 存在潜在的负相关机制。..
Hp感染主要发生在儿童时期，且感染很难自发清除，而成人发病率取决于儿童期的感染率。总体上，中国儿童Hp感染率依然偏高，与经济，受教育程度，卫生习惯，生活环境密切相关。Hp感染引起宿主固有免疫应答和适应性免疫应答，但是宿主的免疫应答不能清除hp，导致其终生感染，hp感染没有发现自愈的，hp感染者既是患者，又是传染源和传播者。
2、EPIYA多态性与胃癌关系
Cag毒蛋白，EPIYA羧基末端EPIYA重复序列是酪氨酸磷酸化的主要位点，EPIYA的不同基序片段磷酸化后会引起细胞信号转导通路改变，进而影响细胞有丝分裂，引起细胞形态发生改变，最终导致胃粘膜细胞癌变。因此EPIYA基序的多态性可能与胃癌发生密切相关，但目前这一关系的前瞻性流行病研究结果存在争议。hp的EPIYA多态性与胃癌关系的研究进展，自发现hp后，其致病机制一直是热点，细胞毒素相关基因A蛋白是重点研究和关注的，CagA是Cag致病岛上的CagA基因编码的一个分子量12000-14500的蛋白，它是致病岛的标志物，也是Hp毒力程度的标志物。CagA阳性菌株比CagA阴性菌株的致病性强2-3倍，并与胃癌的发生有关。由于大量等位基因存在，CagA编码的CagA蛋白的羧基末端EPIYA序列呈现多态性，这种多态性与人种有关，随人种分布的地域不同而呈现规律性变化。在欧洲、非洲、美洲和澳大利亚等西方国家是以含EPIYA-C片段为主的Western CagA菌株；而在东南亚如韩日中等国家则是以EPIYA-D片段为主的EAST Asian CagA菌株。现有的前瞻性研究对于CagA蛋白EPIYA序列的多态性与胃癌发生的关系存在争议，但大量大标本研究仍趋向于胃癌发生与CagA蛋白EPIYA-C和EPIYA-D片段的存在以及重复显著相关。存在这种争议的具体原因及分子学机制需要进一步研究。明确EPIYA多态性与胃癌关系及其在胃癌发生机制中的作用，为深入研究胃癌的发病机理、评估高危患者患胃癌风险及寻找新的胃癌治疗靶点提供路径。
3、Hp检测及治疗
幽门螺杆菌检测方法 金标尿素酶检测，现在国内医院普遍推荐是碳14呼吸试验，碳13呼吸试验，粪便抗原，血清抗体，快速尿素酶法。没有临床广泛应用的方法 HPS，PCR，FISH，DNA测序，蛋白质印迹法。
治疗方案：幽门螺杆菌治疗方案有多种方案可选择：常用一线药物：质子泵抑制剂（ppi），克拉霉素，阿莫西林，甲硝唑、铋剂；二线药物：喹诺酮类主要是左氧氟沙星，硝基呋喃类主要是呋喃唑酮，利福霉素主要是利福平。
感染的一线治疗包括：1.标准三联疗法：质子泵抑制剂+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑；2.铋剂四联疗法：质子泵抑制剂+铋剂+甲硝唑+四环素；3.序贯疗法：质子泵抑制剂 +阿莫西林，其次质子泵抑制剂+克拉霉素+甲硝唑；4.伴同疗法：质子泵抑制剂+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑，由于临床治疗 幽门螺杆菌已有10-20年时间，已有耐药出现。对于标准三联疗法根除率下降，四联疗法作为补救方案，仍有高根除率；对于那些对青霉素过敏或曾接受大环内酯类抗生素的患者中，铋剂四联疗法是首选。铋剂四联疗法当然有更高的概率发生不良事件，如恶心、腹泻、腹痛、黑便、头晕，头痛、金属味。
SQT序贯疗法：即使用ppi及阿莫西林5天后，再用质子泵抑制剂+克拉霉素+甲硝唑5天。目前被推荐作为一线根除hp的替代治疗；质子泵抑制剂 +阿莫西林，其次质子泵抑制剂+克拉霉素+甲硝唑. SQT的疗程较长，可能会减低患者的依从性，不适用于耐药率高的地区。有铋剂禁忌证可考虑SQT.
伴同疗法：质子泵抑制剂联合克拉霉素，阿莫西林及甲硝唑。在克拉霉素及甲硝唑耐药的地区，伴同疗法更具优势。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆但该疗法因包含三种抗生素，一旦治疗失败，再补救时抗生素选择范围缩小，所以在克拉霉素及甲硝唑耐药的地区外，不推荐作为首次治疗方案。
高剂量疗法：胃内ph大于6时，Hp不再复制，对抗生素的效果更好。阿莫西林对Hp的杀菌效果是时间依赖性，增加给药频率会更有效。有研究证明增加PPI和阿莫西林的给药剂量和或给药频率，根除率有提高。有研究发现高剂量疗法与标准三联疗法比较差异有统计学意义，与SQT序贯疗法比较差异无统计学意义。大多数PPI通过CYP2C19酶代谢，因此CYP2C19基因代谢型的强弱，可能影响PPI的代谢。埃索美拉唑主要通过细胞色素P450 3 A4酶代谢，可在一定程度上减少CYP2C19的影响，所以该药抑制胃酸的路径更少受肝药酶的影响。另外，除PPI、阿莫西林外，利福平，呋喃唑酮、左氧氟沙星也被选用高剂量治疗替代的药物。
以菌制菌的益生菌疗法。包括两大类：一类是以菌制菌的方法可试用，主要原理就是通过益生菌来抑制、根除体内的幽门螺杆菌，达到缓解症状，养胃护胃，但效果不及上述铋剂及质子泵抑制剂之类方案。
另外一类益生菌联合质子泵抑制剂+克拉霉素+替硝唑根除HP。
还有中医中药的治疗，散见于国内大量文献报道。
4、问题和展望：
1983年澳大利亚科学家发现了幽门杆菌，医学界一直未开发出能广泛应用疫苗。幽门螺杆菌（Hp）是世界各地最常见的感染性病原之一，目前主流医学界认为Hp感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤、胃癌的主要病因之一，世界卫生组织将其归为一类致癌因子。幽门螺杆菌是人类至今发现并确定少数几种，可以通过人工干预，能明显降低癌症发病率的致癌因素，所以动员政府和社会，做好这项工作，对于社会和个人，都是有巨大好处。HP根除后，IBD发病类升高，这都是消化科临床医生面对棘手问题。对于儿童感染幽门螺杆菌目前研究和调查还少、幽门螺杆菌在胃内定植后，如何影响胃粘膜细胞的生长和各项功能、人体免疫和幽门螺杆菌相互作用研究还不够全面完整。中国人的饮食文化造成幽门螺杆菌成为公共卫生问题，如同吸烟尤其提高肺癌发病率，嚼食槟榔提高口腔癌发病率。目前检测手段很多，但无创敏感可靠的检查，价格还昂贵。由于 幽门螺杆菌危害的广泛性和处理的复杂性，已经成为公共卫生问题，引起医学界持续关注，呼吁政府继续投入大量的财力人力和其他相关资源的去解决相关问题，日本和韩国已从国家层面统一协调管控HP根除，2013年日本将HP根除纳入国家医保范畴。
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论文作者:侯江南
论文发表刊物:《航空军医》2017年第19期
论文发表时间:2017/11/20
标签：幽门论文; 甲硝唑论文; 螺杆论文; 阿莫西林论文; 胃癌论文; 质子论文; 抑制剂论文; 《航空军医》2017年第19期论文;