【摘要】 随着2016年套细胞淋巴瘤的病理分型更新，根据遗传学基因的状态分为三种类型的临床重大改变，同时随着伊布替尼、来那度胺等有效新药的上市，套细胞淋巴瘤的治疗上有了更多的选择。本综述回顾了近十年来IGHV、SOX11、P53的基因和蛋白表达在套细胞淋巴瘤中的状态、意义，以期为临床诊断、治疗及预后提供思路和依据。
【关键词】 套细胞淋巴瘤；遗传基因；预后
【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）19-0011-03
Advances in genetics of mantle cell lymphoma and its clinical value
Jiang Ling, Jia Rongfei,Yang Xiaoyan(Corresponding author)
Shanghai Xuhui Center Hospital, Shanghai 200100,China
【Abstract】With the updating of pathological typing of mantle cell lymphoma in 2016, there are three major clinical changes according to the status of genetic genes. At the same time, with the introduction of effective new drugs such as ibrutinib and lenalidomide, there are more options for the treatment of mantle cell lymphoma. This article reviewed the status and significance of IGHV, SOX11, P53 gene and protein expression in mantle cell lymphoma in recent ten years, in order to provide thingking and evidence for clinical diagnosis, treatment and prognosis.
【Key words】Mantle cell lymphoma; Genetic genes; Prognosis
套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种少见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，约占B细胞非霍奇金淋巴瘤的3%～10%。既往认为该病多为侵袭型，中位生存在3年左右。但临床上发现少数患者呈现惰性的临床过程，这类患者中位生存期也较长。随着2016年病理学分类的更新，将套细胞淋巴瘤结合遗传学分为三种类型后，套细胞淋巴瘤遗传学方面的研究就不断成为关注的热点。因此，我们通过复习遗传学的进展来明确其对套细胞淋巴瘤的诊断、治疗及预后的价值。
1.IGHV(免疫球蛋白重链可变区)
多数学者认为该基因突变的MCL多来自生发中心及以后阶段的细胞，临床上常表现为惰性生长，总的预后较好，但一旦合并TP53突变则预后差。2016年病理分型中白血病无结节MCL常有该基因的突变。
MCL是一种异质性肿瘤。从遗传学角度看，免疫球蛋白重链可变区（immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV)基因突变主要发生在生发中心且依赖抗原刺激及T细胞的作用。在B细胞肿瘤中如检测到IGHV基因的突变提示肿瘤可能来自生发中心及以后阶段细胞。另一方面如果IGHV未突变状态提示在肿瘤形成过程中没有接触抗原刺激或存在以IGHV超突变机制的生物学异常[1]。
目前根据MCL的临床和生物学特性分为传统型套细胞淋巴瘤（classic mantle cell lymphoma, cMCL）和惰性套细胞淋巴瘤（indolent mantle cell lymphoma, iMCL)二大类，以前者常见。cMCL肿瘤细胞不进入滤泡生发中心，且多数IGHV基因缺乏体细胞突变，表达转录因子染色体性别决定区相关HMG盒（SOX）11。该类患者病情发展快，多有结外病变，预后差。iMCL进入滤泡生发中心，并且iMCL患者的IGHV基因存在频繁的体细胞突变，但是不表达或低表达SOX11。该病更易在外周血及脾，而非淋巴结中播散，临床表现为惰性病程，通常会出现如白细胞增多、脾大等类白血病反应。患者在很长的一段时间内无需治疗，单纯观察等待就可能获得较长的一段时间内无需治疗。但当肿瘤细胞发生P53基因突变时，iMCL也可迅速进展，转化为侵袭性强的母细胞型套细胞淋巴瘤（blastoid variant mantle cell lymphoma,BV-MCL)[2]。
临床价值：IGHV基因的测定可能对细胞的来源判断有一定的帮助，对于套细胞淋巴瘤的分型提供依据。IGHV突变的套细胞淋巴瘤大多预后较好，可见对预后有一定的预测作用。
2.SOX(SRY-related HMG box) 11
SOX11的基因通路还不明确。但公认一部分cyclinD1阴性MCL患者中SOX11呈现阳性，因此在诊断cyclinD1阴性MCL有价值。SOX11基因与蛋白表达没有共识。SOX11基因对于MCL患者的预后有争议。
SOX基因家族是在哺乳动物中发现的一类性别决定基因-睾丸因子SRY/sry（sex determination region of Y chromosome）基因家族，其成员的共同特点是编码的蛋白质均含有一个保守的高机动性分组框（HMG box）结构域，此HMG box由79个氨基酸残疾组成，能特异性识别DNA序列，与DNA小沟结合，使靶DNA发生弯曲，从而实现转录调控功能，在性别决定、神经系统发育等许多胚胎或缺失会导致发育异常和严重的先天性疾病[3]。人类SOX11基因位于染色体2p25[4]。研究表明SOX11在神经发生、神经细胞存活和轴突的生长方面具有重要的作用。有作者认为SOX11基因的阳性可能激活CXCR4 PTK2-PI3K ERK1/2通路，使这类MCL归巢至淋巴结和骨髓，而该基因阴性的患者则不能激活该通路，使SOX11基因阴性的MCL归巢至血液[5]。有作者报道SOX11基因通过BCL6的转录调控，定义了两种不同亚型的MCL。SOX11基因的表达对于BCL6有抑制作用，从而干扰了B细胞的生发中心的分化[6]。最近有作者报道了SOX11基因能增强BCR信号通路[7]。Malgorzata Szostakowska[8]认为SOX11基因表达对MCL具有高度特异性，可作为微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）检测的标志物。Zhou等[9]研究表明，miR-223不仅在MCL患者中下调，而且与较差的生存率相关。因此认为SOX11是miR-223的直接靶点。
SOX11蛋白是胚胎发育中促进中枢神经系统细胞分化的一种转录因子，可表达于不成熟的神经元和胶质瘤，对于调节神经元细胞的存活和细胞突起的生长有重要作用[10-11]。有学者发现SOX11特异性表达在MCL的细胞核上，可以辅助诊断cyclinD1阴性的MCL。Mozos A等[12]研究发现12例cyclinD1阴性MCL患者中，SOX11核表达均为阳性（100%）。在部分淋巴母细胞性淋巴瘤（LBL）和伯基特淋巴瘤（BL）的细胞核内也有表达[13]。如小B细胞淋巴瘤仅表达CD5而cyclinD1阴性，在无遗传学分析的情况下，SOX11过表达将支持MCL的诊断[14]。
在MCL中，SOX11与患者生存期的关系尚存在争议。Wang X[15]对53例MCL进行研究，发现肿瘤细胞的增殖水平与生存期无显著相关，但SOX11核表达阴性的5例MCL，其生存期明显短于SOX11核表达阳性的MCL。由此可以推断，SOX11的核表达与MCL患者的生存期相关。Nygren L等[16]对于186个MCL患者回顾性分析，发现SOX11的MCL常伴淋巴细胞增多、乳酸脱氢酶升高及P53基因阳性。SOX11阴性的MCL患者生存期短。Fernàndez V等[17]研究发现cyclinD1阳性MCL中，SOX11核蛋白阴性的患者与阳性患者相比，生存期长，预后好。近期有研究表明SOX11阴性的细胞株对于硼替佐米、依托泊苷及多柔比星不敏感，推测SOX11阴性的MCL患者对于上述化疗药物无效[18]。
临床价值：SOX11的检测对于cyclinD1阴性的套细胞淋巴瘤患者有帮助。SOX11基因阳性的MCL治疗上是否可以使用PI3K通路抑制剂、BTK抑制剂有待进一步的临床研究证实。SOX11的状态对套细胞淋巴瘤的预后价值有争议。SOX11是否能作为MRD的标志物有待更多的数据明确。
3.P53
该基因是恶性肿瘤中常见的预后不良的基因。公认该基因阳性的患者对治疗的效果不佳，是MCL患者预后不良的因素。有学者认为该基因阳性的患者治疗上可以考虑加用靶向治疗药物有助于提高治疗效果。
P53基因的改变是众多肿瘤变化频率最高的一种分子异常[19]。野生型P53可以与miR-34结合，上调miR-34表达。上调后的miR-34通过抑制下游的细胞周期调节蛋白（CCND）E2、细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）4、CDK6和Bcl-2等基因来抑制增殖，促进凋亡[20]。P53基因异常在MCL的发生和发展中起着重要的作用。
野生型P53蛋白是一种核内磷酸化蛋白，作为一种转录因子，可以激活P21基因的转录，诱导其表达，而P21蛋白可与CyclinD1-CDK4、CyclinE-CDK2、CyclinA-CDK2、CyclinA-CDK1复合物结合，抑制CDK的活性，阻断细胞周期的演进；P53蛋白可通过上调促凋亡基因NOXA、PUMA和BAX，下调抗凋亡基因BCL-2和MCL-1诱导细胞凋亡[21]。突变的P53蛋白不但丧失野生型P53蛋白的功能，表达水平增高、半衰期延长，和野生型P53蛋白形成异源寡聚体抑制其活性或使之失活，引起细胞转化，导致细胞恶性增殖及耐药[21]。Greiner TC等[22]对53例MCL患者进行P53突变研究，共发现8例（15%）突变。突变者组织学形态与野生型P53患者不同，多表现为变异型，如母细胞样变型；突变患者中6例有P53蛋白过表达，而野生型患者则没有。突变患者预后较差，生存期短，中位生存期仅1.3年，明显低于无突变者（5.1年）。P53突变和蛋白表达有相关性，但并不重叠，两者均对MCL患者预后产生影响，提示我们应同时检测突变和蛋白表达来判断患者的临床预后。
临床价值：P53基因突变临床上常提示高侵袭性，常伴高的MIPI评分，高的Ki-67值，往往预后不良，套细胞淋巴瘤母细胞变常合并P53基因突变。白血病型非淋巴结性MCL通常更稳定，但如存在P53突变预后不佳[23-24]。Obr A等[25]报道了P53基因与β2微球蛋白有关联，与复杂核型一样对预后有预测价值。Eskelund CW等[26]研究了183个年轻的MCL提示伴有P53基因突变的中位生存期明显低于P53不突变的患者（1.8年与12.7年），而且前者有50%的患者在一年内复发。P53突变患者无法从强化的化学免疫治疗获益，提示可以考虑合并新型药物。P53突变与新型药物治疗R/RMCL的预后无关[27]。一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期研究，纳入50例既往接受过至少1次含利妥昔单抗治疗的复发或难治MCL患者，予伊布替尼联合来那度胺、利妥昔单抗方案治疗，主要终点评价总反应率（ORR），中位随访17.8个月，ORR 76%，CR 56%。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆有望改变P53突变的MCL的预后。
随着精准治疗的推进，对于疾病的认识已经不能满足于现象的分析和总结，更在于基因、蛋白等微观层面的探索。根据基因改变、蛋白表达等进行的精准治疗的理念也在被广泛的接受。临床上更期待能通过遗传学的检测来预测疗效和预后，以协助制定更合理的治疗方案。
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论文作者:姜玲,贾荣飞,杨晓燕（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2019年19期
论文发表时间:2019/8/19
标签：细胞论文; 淋巴瘤论文; 基因论文; 患者论文; 突变论文; 阴性论文; 蛋白论文; 《医药前沿》2019年19期论文;