大连大学附属中山医院呼吸内科 辽宁大连 116001
摘要：本文对我国溶栓药物重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）在肺血栓栓塞（PTE）中的动物实验及临床应用进行综述，表明rt-PA在PTE治疗中具有重要作用及阐述我国对rt-PA的研究状态。
关键词：肺血栓栓塞症；重组组织型纤溶酶原激活剂
肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是指来自全身静脉系统或右心的内源性或外源性栓子阻塞肺动脉或其分支，引起肺循环和呼吸功能障碍的临床和病理生理综合征，占肺栓塞的绝大多数，是最常见的肺栓塞类型，通常所称的肺栓塞（PE）即指PTE。①目前将PTE和DVT（深静脉血栓）统称为静脉血栓栓塞症（VTE）。对于肺栓塞的流行病学资料至今仍然缺乏，根据Heit JA、Cohen AT、Anderson FA等的研究表明，全球每年确诊的肺血栓栓塞症和深静脉血栓形成人数约数百万人。美国致死性和非致死症状性静脉血栓栓塞症发生例数每年超过90万，其中约29.64万例死亡，其余非致死性静脉血栓栓塞症包括37.64万例深静脉血栓形成和23.71万例肺血栓栓塞症；在致死性病例中，约60%的患者被漏诊，只有7%的患者得到及时与正确的诊断和治疗。②我国目前缺乏肺栓塞准确的流行病学调查资料，但随着临床医师诊断意识的不断提高，肺动脉造影等诊断手段的提升，目前肺栓塞的诊断及治疗得到长足的发展。目前肺栓塞已成为一种公认的常见血管疾病。
国外对重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）在肺血栓栓塞（PTE）中的应用相关研究及报道已经比较成熟：2003年Le Conte P、Huchet L等人公布了rt-PA治疗急性肺栓塞合并休克的临床研究，该结果证实
rt-PA溶栓治疗血流动力学不稳定的急性大块肺栓塞可将死亡58.3%降至23.8%，且仅有少数发生轻微出血并发症。③1992年Dalla-Volta S、Palla A等人开展一项rt-PA溶栓治疗与肝素抗凝治疗急性肺栓塞的比较研究，结果显示与常规肝素抗凝治疗相比，使用rt-PA溶栓能够明显改善肺栓塞患者的血流动力学和肺动脉造影结果，但是会导致出血时间延长及渗血状况。④2002年Konstantinides S、Geibel A等人公布了rt-PA治疗次大面积肺栓塞的临床研究，结果表明rt-PA能够缩短血流动力学稳定的急性肺栓塞临床病程，降低恶化事件的发生率。⑤而我国对于这方面的研究缺乏严格的动物及临床实验，对于rt-PA在PTE中的应用亦无系统报道，大部分都是分散的单独的研究，现对rt-PA在PTE中的应用的动物及临床研究进展作一综述。
1.rt-PA对于PTE在动物模型中的作用
目前国内对PTE实验模型常用I-血栓致兔模型或大鼠肺栓塞模型为实验对象。
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1999年梁心平、刘秀文等研究rt-PA对家兔实验性肺栓塞溶栓作用研究中，用125I-标记人纤维蛋白原，体外制备125I-标记血栓，从颈静脉注人致肺栓塞。2.0h内静滴2.16，0.54和0.27mg·kg-1 的rt-PA，与NS和20000IU·kg-1链激酶（SK）比较。测定药物处置后心肺残留125I-血栓放射性评价药物的溶栓作用，实验证明rt-PA各组的溶栓率高于NS对照，且rt-PA高剂量组明显高于低剂量组。在临床中出现的并发出血现象在本实验中并未出现，实验研究中rt-PA静脉给药2.0h家兔出血时间和纤维蛋白原含量无明显改变，而sk组有一只（占1/9）和rt-PA中剂量组中一只（占1/5）出现了出血时间延长、手术中渗血现象。说明rt-PA有依赖于剂量的明显溶栓作用。⑥2006年欧阳松云、王辰等研究重组尿激酶型纤溶酶原激活物（rU-PA）治疗大鼠实验性肺血栓栓塞症，观察ru-PA与rt-PA的溶栓效果比较。他们通过颈外静脉注入125I标记人纤维蛋白原的大鼠加热血凝块，建立不同时间（2h、3d）大鼠的肺血栓栓塞症（PTE）模型，结果得出：（1）rt-PA 2h组的溶栓率明显高于ru-PA 2h组，ru-PA2h组又明显高于PTE 2h对照组（P均=0.000）；其血浆FIB、a2-AP水平明显低于ru-PA2h组（P=0.002，P=0.001）及PTE2h对照组（P=0.003，P=0．002），后两组比较差异无统计学意义（P=0.811及0.700）。（2）ru-PA 3d组的溶栓率明显高于rt-PA 3d组，rt-PA 3d组又明显高于PTE3d对照组（P均=0.000）；三组间血浆FIB及а2-AP水平比较，差异无统计学意义（P=0.655，P=0．751）。说明（1）ru-PA 1 mg.kg-1溶栓对全身纤溶系统无明显影响，而rt-PA 1 mg.kg-1溶栓早期影响全身纤溶系统；（2）体内血栓存在的时间影响ru-PA的溶栓效果，ru-PA对新鲜血栓栓塞的即刻溶栓作用不及rt-PA，但对较陈旧血栓栓塞的溶栓效果强于rt-PA。⑦
2. rt-PA对于PTE在临床治疗中的研究进展。
rt-PA对于临床方面的研究国内医院开展先后跨度较大，治疗效果的研究及治疗剂量无统一标准，现对临床情况作大致介绍。
1995年陈白屏、赵彦芬等发布了对一例急性大面积肺栓塞的rt-PA静脉溶栓治疗的临床研究结果，该病例采用 Tc—P357标测肺动脉内新鲜血栓，并进行肺动脉造影，显示大块新鲜血栓堵塞于左、右肺动脉主干的急性大面积肺栓塞，肺动脉压中度升高。选用rt-PA进行静脉溶栓治疗。溶栓后再次行肺动脉造影，结果显示大块血栓基本溶解，部分肺动脉的小分支内仍有残余血栓，肺动脉压降至正常。证实Tc-P357是当时最先进的、准确的诊断急性肺栓塞的检测手段，rt—PA是一安全、有效的溶栓药物。⑧
2000年梁瑛、杨京华等公布了对58例经放射性核素肺灌注通气扫描（ECT）或选择性肺动脉造影（CPA）确诊 为急性肺栓塞（APE）的患者，采用rt-PA或uk2小时连续静脉滴注法（简称2小时法）或UK小剂量每日1次3—7日法（简称Qd法）溶栓及单纯抗凝法，栓子切除法治疗。比较并分析不同治疗方案的临床疗效。该研究证明rt-PA或uk2小时溶栓方法疗效显著、副作用少，对APE患者应及早溶栓，酌情扩大溶栓治疗窗，并依据血液动力学监测指标及时序贯抗凝治疗，可明显降低其病死率及致残率。⑨
而后，越来越多的临床资料证明，rt-PA溶栓疗法治疗急性肺栓塞疗效显著，副作用少。可明显降低其病死率及致残率。
3.现状与展望
现今，利用rt-PA作为临床治疗肺血栓栓塞首选溶栓药物已成为专家共识，仍需要更多的临床研究的支持。而国外已经开展对溶栓药物进一步的研究与改进，我国临床研究还需要很多的努力以开展严格、互相有联系，系统的研究。
参考文献：
[1][10]陈君柱，陈绍良，杜捷夫，胡大一等.急性肺血栓栓塞症诊断治疗专家共识.中华内科杂志，2009，8
[2]Heit JA，Cohen AT，Anderson FA. Estimated annual number of incident and recurrent，non-fatal and fatal venous thromboembolism（VTE）events in the US. Blood，2005，106：267A.
[3]Le Conte P，Huchet L，Trewick D，et al. Efficacy of alteplase thrombolysis for ED treatment of pulmonary embolism with shock. Am J Emerg Med，2003，21：438-440.
[4]Dalla-Volta S，Palla A，Santolicandro A，et al. PAIMS 2：alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment of acute pulmonary embolism. Plasminogen activator Italian multicenter study 2. J Am Coll Cardiol，1992，20：520-526.
[5]Konstantinides S，Geibel A，Heusel G，et al. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med，2002，347：1143-1150.
[6]梁心平，刘秀文，陈伟强，汤仲明.重组人组织型纤溶酶原激活物对家兔实验性肺栓塞溶栓作用的初步研究.中国药理通报.1999，15（5）：443-6.
[7]欧阳松云，王辰，庞宝森，杨媛华等.重组尿激酶型纤溶酶原激活物治疗大鼠实验性肺血栓栓塞症的探讨.中国呼吸与危重监护杂志.2006，5（5）：341-4.
[8]陈白屏，赵彦芬，程显声，高润霖等.急性大面积肺栓塞的重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗.中国循环杂志.1995，10（6）：364-7.
[9]粱瑛，杨京华，刘双，丁少芳等.58例急性肺栓塞治疗方案的选择与评估.中华结核和呼吸杂志.2000，23（4）：235-8.
作者简介：侯硕（1986-），女。
论文作者:侯硕（通讯作者）,裴复阳,宋晓萍,刘婷
论文发表刊物:《健康世界》2017年20期
论文发表时间:2017/11/29
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