长沙市第一医院内分泌代谢科 湖南 410000
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见、最严重的微血管并发症之一，已成为西方发达国家导致终末期肾衰竭（End-stage renal failure，ESRF）的首位病因[1]，在我国发病率、死亡率也在逐年升高。DN病情进展快，治疗难度大，但由于其发病机制尚未完全明确，缺乏有效的防治手段，致残致死率高，目前已经成为内分泌学领域最急迫需要解决的问题。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作为一种新型降糖药物，自2006年西格列汀获得FDA批准上市以来，大量的临床及基础研究已证实西格列汀在2型糖尿病患者中应用可以有效地降低血糖，且有低血糖发生率低，不增加体重、抑制食欲、减轻胰岛素抵抗、增加胰岛β细胞数量的优点。随着临床应用的增加，目前国内外的一些临床及动物实验发现西格列汀具有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用[2]，但具体机制不明。众所周知，系膜区细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的大量聚积是糖尿病肾病的主要病理改变[3]，西格列汀是否能通过减少细胞外基质主要成分-纤维连接蛋白（Fn）的产生从而起到肾脏保护作用，目前尚未见相关报道。本研究旨在观察西格列汀的使用对早期糖尿病患者肾功能、尿蛋白排泄率等相关生化指标及Fn的影响，探讨其在早期糖尿病肾病患者中的肾脏保护作用及机制。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1研究对象：从我院2015-2016年度门诊及住院患者中选择早期2型糖尿病肾病患者80例，所有患者年龄在20-80岁之间，病程不限，应用磺脲类口服降糖药物6个月以上且目前血糖控制欠佳。
1.1.2 纳入标准：糖尿病诊断采用中国2型糖尿病防治指南（2013年版）标准。DN分期参考Mogensen的DN五期分类标准，选择糖尿病肾病III期患者，即6个月内至少2次以上尿白蛋白排泄率（UAER）30-300mg/24h；
1.1.3 排除标准：使用胰岛素的患者；1型糖尿病患者；合并糖尿病急性并发症；合并严重感染；合并原发性肾脏疾病；孕妇及哺乳期妇女；心、肝、肾功能不全的患者。所有患者入组前签署知情同意书。
1.2 研究方法：所有患者均进行糖尿病饮食管理、运动治疗，继续服用原磺脲类降糖药物（剂量不变），在此基础上分为两组1）西格列汀干预组：加用西格列汀（默克公司，100mg，每日1次）控制血糖；2）对照组：联合其他口服降糖药物，如二甲双胍、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂。每组包括III期糖尿病肾病患者各30例。所有患者予以厄贝沙坦片（赛诺菲-安万特公司，150mg，每日1次）减少尿蛋白治疗，高血压患者如血压仍控制欠佳，可加用CCB、β受体阻滞剂等降压药物；合并高血脂患者继续予以原调脂药物治疗。治疗目标：空腹血糖控制在7.0mmol/L以下，HbA1C<7.0%，血压控制在140/80mmHg以下。两组治疗疗程均为3个月。
1.3 观察指标：分别于治疗前、治疗3个月后留取患者空腹血浆及24小时尿进行检测。空腹血糖、肾功能（Cr、BUN）采用全自动生化仪测量；24小时尿微量白蛋白采用放射免疫法测量；Fn检测采用酶联免疫吸附法；ELISA试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。
1.4统计学方法
所有数据使用均数±标准差表示，采用SPSS10.0统计软件进行统计分析。治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验。
2.结果
2.1 一般临床资料比较 对照组入组30例，失访4例，完成26例，其中男14例，女12例；平均年龄57.7岁；平均病程8.63年；BMI平均值为26.2kg/m2；空腹血糖（FBG）9.51±2.06mmol/L；收缩压（SBP）133.17±18.90mmHg，舒张压（DBP）76.88±8.45 mmHg；尿蛋白排泄率213.98±90.67mg/24h；治疗组入组30例，失访5例，完成25例，其中男12例，女13例；平均年龄60.24岁；平均病程7.95年；BMI平均值为25.22 kg/m2；空腹血糖（FBG）9.26±1.77mmol/L；收缩压（SBP）139.68±19.72mmHg，舒张压（DBP）79.03±8.91mmHg；尿蛋白排泄率198.19±69.88mg/24h。基线数据比较差异无显著性（P>0.05），具有可比性。
2.2 治疗前后两组患者空腹血糖、肾功能、UAER及Fn的变化。两组患者治疗后FBG均明显降低（P<0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P>0.05），提示两种治疗方案降糖效果相当，可以排除FBG对疗效的影响。治疗后两组患者Cr、BUN均较治疗前无明显变化（P>0.05），治疗前后患者肾功能维持稳定。两组患者治疗后UAER、Fn均明显下降（P<0.05），但治疗组较对照组下降更为明显，差异具有统计学意义（P<0.05），详见表1。
3. 讨论
DN是糖尿病最主要的微血管并发症之一，其发病机制复杂，糖脂代谢紊乱通过多元醇代谢通路、蛋白质非酶糖基化、PKC通路激活、氧化应激等多种途径导致DN的发生发展[4]，其最主要病理变化为肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚、系膜区ECM堆积，最终导致肾小球硬化伴肾间质纤维化。目前，尿微量白蛋白作为评估DN风险及其分级指标已在临床广泛应用，它是反映肾小球微血管病变早期损伤的重要标志，及时有效的减少尿蛋白是延缓DN的发生发展，保护肾脏、减少并发症的关键。
西格列汀作为第一个获批上市的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，因其降糖疗效确切，耐受性好，目前在临床的应用愈加广泛，在糖尿病诊疗指南上的地位也逐年提高，但其对2型糖尿病大血管、微血管并发症的影响还有待于长期的临床观察[5]。Hiroko Mori[6]等研究发现西格列汀可以降低2型糖尿病患者尿微量白蛋白水平，且此作用不依赖于患者血糖水平的降低，但具体机制不明。席悦[7]等动物实验研究发现西格列汀可以抑制糖尿病大鼠系膜细胞增生及系膜基质增多，但未见进一步的临床试验报道。我们选择了60例III期糖尿病肾病患者作为研究对象，研究发现在降糖效果相当的情况下，与其他降糖药物比较，使用西格列汀治疗3个月患者24小时尿微量白蛋白下降更为明显（P<0.05），提示西格列汀具有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用。为了进一步研究其肾脏保护作用的机制，我们检测了患者血浆中ECM的主要成分-Fn的含量，研究发现，西格列汀治疗组治疗3个月后Fn的含量较对照组比较明显下降（P<0.05），提示西格列汀可能通过抑制细胞外基质-Fn的产生，延缓肾脏纤维化的进展，减少尿蛋白的生成，从而发挥其独立于降糖作用之外的肾脏保护作用。
参考文献：
[1] Gray SP，Cooper ME. Diabetic nephropathy in 2010：Alleviating the burden of diabetic nephropathy[J]. Nat Rev Nephrol，2011，7（2）：71-73.
[2] 王冰，孙焱，张焱等.西格列汀对2型糖尿病尿微量白蛋白的影响及机制[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（8）：3607-3608.
[3] Brosius FC，Khoury CC，Buller CL，et al. Abnormalities in signaling pathways in diabetic nephropathy[J]. Expert Rev Endocrinol Metab，2010，5（1）：51-64.
[4] 陈洋，王建平，付婷等.氧化应激与糖尿病肾病的关系[J].西南军医，2012，14（2）：278-280.
[5] Tian L，Gao J，et al. Reversal of new-on-set diabetes through modulating inflammation and stimulating beta-cell replication in nonobese diabetic mice by a dipeptidl peptidase IV inhibitor[J]. Endocrinology，2010，151：3049-3060.
[6] Hiroko Mori，Yosuke Okada，Tadashi Arao，Yoshiya Yanaka. Sitagliptin improves albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. J Diabetes Invest，2014，5（3）：313-319.
[7] Yue Xi，Feng Shao，Xue Yuan Bai et al. Changes in the expression of the toll-like receptor system in the aging rat kidneys[J]. PLoS One，2014，8；9（5）：e96351.
基金项目：湖南省卫生厅课题-西格列汀对糖尿病肾损伤保护作用的研究及其对RELMβ的影响（课题编号：B2016158）
论文作者:赵晋晋,皮银珍,欧阳俊,杨腾舜
论文发表刊物:《航空军医》2017年第4期
论文发表时间:2017/4/14
标签：患者论文; 西格论文; 肾脏论文; 血糖论文; 白蛋白论文; 降糖论文; 糖尿病论文; 《航空军医》2017年第4期论文;