2.吉林市康圣医院 药剂科 吉林吉林 132000；
3.芜湖先声中人药业有限公司 安徽芜湖 241080
【摘 要】槟榔是一种药食同源的传统中药，但是目前临床上对槟榔的毒性存在一定的争议，对槟榔药效物质和毒性物质基础进行研究，对于槟榔中药配方颗粒的开发和临床合理应用均存在重要的药学研究意义。
【关键词】槟榔；药效物质；配方颗粒
Pharmaceutical research progress of Areca catechu
Lu Qin1，Sui Ying2，Hu Chao-qi3
（1. Nanjing Hencer Pharmaceutical Co.，Ltd，Jiangsu Province，Nanjing city，210000. 2.Jilin Kang Sheng hospital，Pharmacy department，Jilin Province，Jilin city，132000 3.Wuhu Simcere Sino-implant Pharmaceutical Co Ltd，Anhui Province，Wuhu city，241080）
Abstract Areca catechu is a kind of traditional Chinese medicine with medicinal and food homology. However，there are some disputes on the toxicity of Areca Catechu in clinic at present. To study the pharmacodynamic substances and toxic substances of Areca catechu has important pharmacological significance for the development and clinical rational application of Areca catechu.
Key words Areca catechu；Pharmacophore；Dispensing granules
槟榔，为棕榈科（Palmaceae）槟榔属常绿乔木的干燥成熟种子；大腹皮，为棕榈科（Palmaceae）槟榔属常绿乔木的干燥果皮，二者虽同出一物，但各自的药用功效却有很大的差别，前者长于驱虫、缓泻，而后者长于行气利水。由于中药所含的化学成分是决定中药不同药用部位中特定药效作用的物质基础，因而本课题从槟榔不同药用部位出发，探索其所含化学成分的分布规律，为进一步阐明槟榔药效物质基础提供一定的理论依据。
中医临床用药几千年来以中药汤剂为主，近年来由于现代人生活节奏的加快和消费水平的提高，中药汤剂的使用已逐渐被中药配方颗粒所取代。新兴的中药配方颗粒，以传统中药饮片为原料，既保留了药材饮片原有的药性药效，又无需煎煮，随症加减，易于调剂和方便使用，符合现代临床用药的需要。因而，为进一步提高中药配方颗粒的成品质量，建立一套专属性强、重复性好的质控标准将显得尤为重要。
2013年11月，国家食品药品监督管理局法发布“关于修订含毒性中药饮片中成药品种说明书的通知”，指出具有一定毒性的中药，说明书中必须注明有毒中药成分的标语。针对目前嚼食槟榔可致口腔癌的问题，临床上现已慎用槟榔为药材，现阶段关于其致癌机制的研究还未达成统一定论，造成人口腔细胞癌变发生的化学成分也需深入研究，本文即对中药槟榔的化学成分和药学应用作如下综述。
1古籍文献概述
槟榔（Areca catechu L.）为棕榈科（Palmaceae）槟榔属的常绿乔木，其干燥成熟种子也称槟榔（Semen Arecae），又名仁频，大腹子，橄榄子，宾门（广东），国马（云南），青仔（台湾），榔玉等[1]；其干燥果皮即为常用中药大腹皮（Arecae Pericarpium），又名槟榔衣，腹皮等。槟榔作为我国四大南药（槟榔、砂仁、益智、巴戟）之首，具有杀虫消积、行气利水和截疟的功效，在中医临床上作为一种常用中药而被广泛使用。
西汉东方朔的古籍《林邑记》中有言：槟榔，树高十余丈，皮似青铜，节如桂竹，叶似甘蕉。叶下系数房，房缀数十实，实大如桃李。味苦涩，剖其皮，鬻其肤，熟如贯之，坚如干枣。以扶留藤、古贲灰并食，则滑美，下气消谷[2]。
2资源分布
目前，槟榔种群主要分布在印度、越南、缅甸、泰国、马来西亚、柬埔寨等世界热带亚热带国家地区，是热带国家地区重要的经济支柱。在我国主要集中分布于海南、福建、台湾、广东和广西等地区。1990年，台湾种植面积为3.60万亩，鲜果种植超过21万吨；2003年，海南省种植面积为4.27万亩，总产干果5.5万吨，成为海南省第二大经济作物产业，销量仅次于橡胶产业。
3化学成分研究概述
槟榔的化学成分极其复杂，目前主要发现槟榔中含有生物碱、油脂、多糖、蛋白质、氨基酸、矿物质、粗纤维和一些酚类物质成分。其中生物碱以槟榔碱为主，并含有其他少量的去甲基槟榔碱、槟榔次碱、去甲基槟榔次碱、异去甲基槟榔次碱、槟榔副碱及高槟榔碱等。酚类物质包括水解鞣质、缩合鞣质、非鞣质黄烷和简单酚类物质。
张海德，黄玉林[3]等采用薄层色谱与柱色谱分析纯化的方法，用三氯甲烷从槟榔仁中提取槟榔油，结果发现以正己烷－丙酮（8：2）为槟榔油的洗脱液，经波谱分析后，共检测出18种脂肪酸。
杜道林，周海鹏[4]等对海南槟榔长蒂种与短蒂种的果皮与果核进行了研究，分别采用蒽酮比色法、索氏脂肪抽提称重法和凯氏定氮法测定可溶性糖、粗脂肪和蛋白质的含量，结果发现果皮与果核在粗脂肪含量上，长蒂种与短蒂种均差异显著，且果核高于果皮。王明月，罗金辉[5]等采用高效液相色谱法对槟榔中的多酚类物质进行分析，以甲醇为提取溶剂，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇进行萃取，发现槟榔幼果中所含多酚的种类和数量少于槟榔成熟果，其成熟果中果仁的多酚种类和数量高于槟榔果皮，且多酚类成分主要存在于甲醇提取物的乙酸乙酯层萃取部位，而其他萃取部位则无多酚类成分。槟榔果仁中的酚类成分含量最多的是单宁酸和儿茶素。古桂花，胡虹[6]等采用HPLC-DAD法测定不同烘烤时间和煮沸时间的提取工艺下，槟榔果皮和槟榔果核中槟榔碱、槟榔次碱、去甲基槟榔次碱等3种生物碱含量的变化，结果发现生物碱的含量随烘烤或煎煮时间的延长而降低，且煎煮对生物碱含量的影响最大，但槟榔碱的含量变化较其他两种生物碱小。Holdsworth[7]等采用GC-MS法检测槟榔三氯甲烷萃取部位中的生物碱，结果发现六种新型生物碱，分别为甲基烟酸酯、乙烷基N-甲基哌啶-3-羧酸酯、甲基N-甲基哌啶-3-羧酸酯、乙烷基烟酸酯、乙烷基N-甲基-1，2，5，6-四氢-嘧啶-3-羧酸酯、烟碱。
4中药配方颗粒研究概述
中药配方颗粒是在中医学理论基础上，运用现代的技术和手段，将单味中药经过加工煎煮、过滤浓缩、喷雾干燥等程序后，转化为中医临床上即冲即饮的颗粒剂型。近年来，随着中药配方颗粒在国内外的推广及应用，关于其提取工艺、质量控制和药理药效方面的研究也不断增多。
白璐，贺文娟[8]等采用单因素实验与Box-Behnken响应面相结合的方法，以延胡索总生物碱为评价指标，以水为提取溶剂，对以提取时间、水料比和提取次数为影响因素的延胡索配方颗粒，进行提取工艺考察，最终根据其二次多项回归方程确定其最佳提取工艺条件。赵庆大，周文斌[9]等以加水量、提取次数和提取时间为影响因素，以出膏率和β-蜕皮甾酮含量为评价指标，采用正交试验方法优选牛膝配方颗粒的提取工艺，最终确定其配方颗粒的最佳提取工艺。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆杨静伟，杨晶凡[10]采用正交试验法，以出膏率和醇溶性浸出物为考察指标，对提取次数、加水量和提取时间等因素进行优选，最终确定冬瓜子配方颗粒的提取工艺。综上，我国中药配方颗粒的提取工艺大多采用水煎煮提取法，仅有少部分品种辅乙醇渗漉、水提醇沉和挥发油提取等工艺[28]。
陈向东，李荣[11]等采用HPLC法建立麸炒枳壳配方颗粒的指纹图谱，以甲醇为提取溶剂，超声处理提取，以C18柱为色谱柱，以甲醇（A）－0.1%冰醋酸（B）为流动相，在320nm处进行梯度洗脱，结果在10批样品中共检测出8个共有峰和3个特征吸收峰。孙冬梅，谭志灿[12]等采用薄层色谱和紫外一阶导数光谱相结合的方法，对茵陈配方颗粒进行薄层分析研究，结果以乙酸乙酯－甲醇－水（17：2：1）为展开剂的薄层色谱行为良好，其紫外一阶导数光谱存在3个吸收峰。田进国，温庆伟[32]等采用超高效液相色谱法测定小柴胡汤配方颗粒中黄芩苷的含量，以C18为色谱柱，以甲醇－0.2%磷酸溶液（40：60）为流动相，其测得的加样回收率和线性关系良好，可用于该配方颗粒的质量控制。中药配方颗粒的质量控制，近年来主要集中于薄层色谱法、高效液相色谱法、紫外光谱法、红外光谱法、超高效液相色谱法和气质联用等技术方法，为中药配方颗粒的质量控制研究提供了良好的技术平台。
赵自明，陈玉兴[14]等以大黄为主药，选用促小鼠小肠蠕动为药理指标，对大黄配方颗粒、大黄超微粉、大黄细粉以及大黄煎剂等四种不同剂型的药理药效性进行研究，并计算小鼠小肠墨汁推进率，最终发现大黄配方颗粒的药理等效性优于其它三种剂型。陈志伟[15]等通过观察四物汤配方颗粒对小鼠骨髓基质细胞内转化生长因子β1和细胞信号内转导分子果蝇MAD类似基因的影响，发现该配方颗粒可用于调节两种基因的表达，对骨髓抑制小鼠造血功能有一定的改善作用。中药配方颗粒的用药方式即“单味提取，以冲代煎”，它不同于中药传统饮片混合煎煮的用药方式，二者在临床治疗中是否具有等效性，一直以来都是社会争论的焦点。因而，加强药理药效学方面的研究，将能更好地对中药配方颗粒的功效作用作出客观性评价。
5槟榔在口腔细胞毒性方面的研究概述
槟榔是世界上第四位广泛使用的嗜好品，其消量仅次于烟草、酒精和咖啡因。据文献报道统计，全世界约有6～12亿人咀嚼槟榔，而咀嚼槟榔地区口腔癌的发病率明显高于不咀嚼槟榔地区。口腔黏膜下纤维性变（Oral submucous fibrosis，OSF）是一种发生在口腔黏膜下的，具有慢性、隐匿性和癌变潜能的炎性疾病，其病理特征主要是黏膜下固有层胶原的异常堆积，造成患者对辛辣刺激性食物有烧灼性疼痛和渐进性的张口困难等症状。目前发现槟榔导致口腔癌的原因主要有以下三点[16]：其一，物理性损伤，即在咀嚼槟榔时，槟榔纤维的摩擦会造成口腔黏膜损伤。如果长期咀嚼，会导致损伤迁延不愈，形成局部的慢性损伤，从而引起慢性炎症、氧化作用增强及细胞增殖等反应；其二，生物毒性，即槟榔中含有槟榔碱，它能促进上皮细胞凋亡，干扰细胞外基质大分子的沉淀和降解过程；其三，与烟草共同作用，即咀嚼含烟草的槟榔，唾液中的毒性物质会明显升高，对细胞DNA的合成等过程有破坏作用。
冯云枝，凌天牖[17]等对口腔黏膜上皮角朊细胞KC进行分离、培养和鉴定，采用MTT比色法检测KC细胞的增殖状况，发现槟榔提取物能引起KC细胞分泌内皮素而诱发OSF；随后，又向口腔黏膜成纤维细胞FB中加入不同浓度的槟榔提取物，结果发现FB纤维细胞增殖而诱发OSF。李霞[18]等采用不同浓度的槟榔提取液刺激体外培养的角朊细胞，利用MTT法观察细胞培养上清对成纤维细胞增殖的影响，结果发现槟榔成分可能通过改变口腔黏膜角朊细胞的活性，导致口腔黏膜下纤维性变。谭劲[19]等采用不同浓度的槟榔提取液对体外培养的成纤维细胞进行诱导，利用MTT法检测细胞增殖状况，结果发现浓度为50～100μg/m L的槟榔提取物，可促进口腔黏膜成纤维细胞增殖。李辉莉[20]等用含有不同浓度的槟榔碱培养基培养口腔黏膜成纤维细胞，采用流式细胞术检测各组细胞吞噬率的变化，同时通过激光共聚焦显微镜观察细胞的骨架形态变化。结果发现，槟榔碱对口腔黏膜成纤维细胞的吞噬能力可能具有双向性，即低浓度时促进纤维细胞吞噬胶原，高浓度时抑制纤维细胞吞噬运动。
6 小结
目前由于国内外对槟榔在细胞口腔毒性方面的研究还不够多，而且其发挥毒性作用的具体化学成分和致病机理还不够明确，因此加强槟榔中发挥毒性作用的化学成分研究，对其临床用药和安全食用将具有重要的理论和现实意义。
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论文作者:卢琴1,隋莹2,胡朝奇3▲
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年6月下第12期
论文发表时间:2018/11/26
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