李静1 杨志明2 鲁艳3
（1山西省运城市中心医院 山西 运城 044099）
（2山西医科大学第二医院 山西 太原 030001）
（3山西医科大学第一医院 山西 太原 030001）
【摘要】 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可选择性阻断血管紧张素Ⅱ1型受体来阻断血管紧张素Ⅱ的作用，在临床上得到广泛应用。坎地沙坦是一种ARB类药物，属于联苯四唑类非肽类ARB。多年来研究表明坎地沙坦不仅仅具有降压作用，还可以对心力衰竭、对冠心病、对心房颤动均有保护作用，本文针对上述坎地沙坦的心血管保护作用作一综述。
【关键词】 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；坎地沙坦；心血管保护作用
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）04-0010-02
The research progress of candesartan on cardiovascular protection
Li jing. The Center Hospital of Yuncheng City, Shanxi Province, Yuncheng 044099, China; Yang Zhiming. The Second Hospital of Shanxi Medical University, Shanxi Province, Taiyuan 030001, China; Lu Yan. The First Hospital of Shanxi Medical University, Shanxi Province, Taiyuan 030001, China.
【Abstract】Angiotensin Ⅱ receptor antagonist (ARB), can be selectively blocking angiotensin Ⅱ, is widely applied in clinic. Is a kind of ARB candesartan drugs, belongs to the PCB tetrazolium confirmed to ARB. Over the years, studies have shown that candesartan have antihypertensive effect, not only for heart failure, coronary heart disease, atrial fibrillation, have a protective effect. This paper reviews the candesartan on cardiovascular protection.
【Key words】 Angiotensin Ⅱ receptor antagonist; Candesartan; Cardiovascular protection
肾素-血管紧张素系统（RAS）在心血管疾病中发挥着非常重要的作用，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）作为RAS中一主要成员，可作用于血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1）起着缩血管、促增殖、增加水钠潴留、促动脉粥样硬化等生物学作用。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可选择性阻断AT1来阻断血管紧张素Ⅱ的作用，坎地沙坦是一种ARB类药物，是第五个上市的非肽类ARB。多年来对于坎地沙坦的心血管保护作用国内外学者进行了大量的研究，本文针对此方面作一综述。
1.药理作用
坎地沙坦属于联苯四唑类非肽类ARB，此类拮抗剂不上调AT1，对AT1无部分激动效应[1]。坎地沙坦的前体药物是坎地沙坦酯，在肝脏中代谢具有活性的去酯坎地沙坦[2]。坎地沙坦酯口服后完全水解，在胃肠道迅速吸收，人血浆蛋白结合率高99%，口服生物利用度约40%。主要经肾脏清除，小部分经肠道、胆道排泄。坎地沙坦药物半衰期为9h，降压谷峰比值为80%，与食物无相互作用，没有发现性别、种族在坎地沙坦的药代动力学及药效学上的差异，不良反应少，成为ARB类药物中一种受人关注的药物。
2.降压作用
坎地沙坦适用于轻中度高血压患者，每天给药1次能使夜间和日间血压均下降，降压力度可随基础血压变化，基础血压越高，降压力度越强，并且有维持正常血压节律的作用[3]。目前为止已有众多临床研究证实了坎地沙坦的降压效果。
CASTLE研究比较了坎地沙坦与氨氯地平的降压作用，研究发现，坎地沙坦与氨氯地平均能很有效地控制血压，并且坎地沙坦具有更低的外周性水肿发生率，有更好的耐受性[4]。CROSS研究选取高血压病伴肥胖的患者，比较坎地沙坦与双氢克尿噻的降压作用，研究发现，坎地沙坦与双氢克尿噻同样降压效果相当，同时坎地沙坦比双氢克尿噻增加此类患者的胰岛素敏感性，具有更好的交感神经抑制作用[5]。另有研究表明，坎地沙坦不仅可以平稳可靠的降压，而且还可以减小脉压差，更好的保护靶器官，可作为老年高血压一线用药。
3.治疗心力衰竭
高血压、冠心病、心肌病等心脏病都可能导致以心脏扩大、肥厚特征的心室重构，最终发生充血性心力衰竭。坎地沙坦能够通过阻断AngⅡ促血管平滑肌细胞、心肌细胞增殖的作用，进而减缓心肌肥厚。一项动物实验研究发现，坎地沙坦可降低左室舒张末压，可能机制是通过AT2上调一氧化氮合酶蛋白，使得NO的生物利用度增加[6]。另有研究表明，利用舒张性心力衰竭的动物模型，坎地沙坦可以调节钙调蛋白的功能，抑制胶原合成及胶原交联的堆积来降低心肌僵度，提高心室舒张顺应性[7]。最新研究表明，坎地沙坦不仅可以改善扩张型心肌病模型小鼠心室重塑程度，还可以改善因心室重塑引起的心电异常[8]。临床研究方面，最早的STRETCH研究显示，坎地沙坦可以改善血流动力学异常，改善心室重构，降低左室重量指数,减轻心衰症状[9]。最近的临床研究CHARM-Preserved对3023例射血分数保留心力衰竭患者给予坎地沙坦治疗发现，与对照组相比，坎地沙坦组心血管死亡事件、发生非致命性心肌梗死、脑卒中并没有明显差异，但可以明显减少因心力衰竭住院的次数[10-11]。
4.对冠心病的保护作用
冠心病的病理基础是动脉粥样硬化。AngⅡ可使肌动蛋白细胞骨架的动力学再建，血管平滑肌迁移，内皮素浓度增加，纤溶酶原抑制剂-1促凝物质增加，基质金属蛋白酶-1增加等环节来促进动脉粥样硬化发生，坎地沙坦可阻AngⅡ的上述作用，对动脉粥样硬化起到保护作用[12]。一项动物研究表明，高剂量的坎地沙坦可减少apoE敲除动脉粥样硬化小鼠主动脉的胆固醇酰基转移酶1抗体的表达，进而减少主动脉的胆固醇沉积，减轻动脉粥样硬化病变[13]。另一项对高胆固醇血症患者血管功能的临床研究中发现，坎地沙坦治疗6周，血脂水平无明显改变，血浆MCP-1和ICAM-1显著下降，而超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子无显著改变，因此推测坎地沙坦通过独立于降压、调脂的抗炎的机制，而达到防止血管功能紊乱的作用[14]。最新的4C临床研究表明，对于植入药物支架的冠心病患者随访3年，与对照组比较，坎地沙坦对终点事件总死亡率无明显影响，但是对其他心血管相关事件包括，非致死性心肌梗死，心绞痛发作、心力衰竭，都有很好的改善[15]。
5.对房颤的保护作用
研究表明，坎地沙坦有利于房颤转复，减少房颤的复发率，并且可能与降低III型前胶原氨基端肽表达相关[16]。最新研究表明，坎地沙坦可以减少主动脉狭窄患者主动脉瓣置换术后新发房颤的发生率[17]。我国学者也对坎地沙坦预防阵发性心房颤动的效果进行了观察，结果显示，坎地沙坦联合胺碘酮对阵发性心房颤动的预防作用，1～3个月的有效率为77.4%，4～6个月的有效率为75.5%；7～12个月的有效率为73.6%[18]。ARB在上述患者中降低房颤发生及复发的有益作用，主要作用机理可能与ARB通过抑制RAS，改善心房电及结构重塑机制有关，即减少了心房在持续高频电激动心肌有效不应期的持续缩短，保持了正常的不应期发生频率适应机制，避免或减轻了心房电重构的形成。同时，ARB抑制RAS可显著降低心房结构重构的发生，尤其是对心房间质纤维化的抑制。ARB的降压、消除心室肥厚、抑制交感神经等作用，也可能对预防房颤发挥其重要作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆坎地沙坦在房颤转复的成功率和近期复发率方面的差异有统计学意义，但仍需要进一步的研究以便阐明其具体机制及该药对不同基础疾病所致房颤的不同效果。
综上所述，坎地沙坦作为一种高效能的新型AT1受体拮抗剂具有较广泛的作用和应用，是一个具有广泛临床应用前景的药物。
【参考文献】
[1]Fierens FL,Vanderheyden PM,Roggeman C et al. Distinct binding properties of the AT(1) receptor antagonist [(3)H] candesartan to intact cells and membranepreparations.Biochem Pharmacol,2002;63:1273-1279.
[2]Ripley TL,Chonlahan JS,Germany RE.Candesartan in heart failure.Clin Interv Aging,2006;1:357-366.
[3]Ardiana F, Lestari ML, Indrayanto G. Candesartan cilexetil.Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol, 2012;37:79-112.
[4]Kloner RA,Weinberger M,Pool JL et al.Candesartan decreases type III procollagen-N-peptide levels and inflammatory marker levels and maintains sinus rhythm in patients with atrial fibrillation.Am J Cardiol, 2001;87:727-31.
[5]Grassi G,Seravalle G,Dell'Oro R et al.Comparative effects of candesartan and hydrochl orothiazide on blood pressure,insulin sensitivity, and sympathetic drive in obese hyperten sive individuals:results of the CROSS study.J Hypertens, 2003;21:1761-1769.
[6]Thai H,Wollmuth J,Goldman S,Gaballa M. Angiotensin subtype 1 rReceptor (AT1) block-ade improves vasorelaxation in heart failure by up-regulation ofendothelial nitric-oxide synt-hase via activation of the AT2 receptor.J Pharmacol Exp Ther,2003;307:1171-1178.
[7]Sakata Y,Yamamoto K,Mano T,et al.Angiotensin II type 1 receptor blockade prevents diastolic heart failure through modulation of Ca2+ regulatory proteins and extracellular matrix.J Hypertens,2003;21(9):1737-45.
[8]Odagiri F,Inoue H,Sugihara M et al.Effects of candesartan on electrical remodeling in the hearts of inherited dilated cardiomyopathy model mice.PLoS One, 2014;9(7):e 101838.
[9]Riegger GA,Bouzo H,Petr P,et al.Improvement in exercise tolerance and symptoms of congestive heart failure during treatment with candesartancilexetil. Symptom,Tolerability, Response to Exercise Trial of Candesartan Cilexetil in Heart Failure (STRETCH) Investigators. Circulation,1999;100:2224-2230.
[10]Granger CB,McMurray JJ,Yusuf S,et al.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors:the CHARM-Alternative trial.Lancet,2003;362:772-776.
[11]Rogers JK,Pocock SJ,McMurray JJ et al. Analysing recurrent hospitalizations in heart failure: a review of statistical methodology,with application to CHARM-Preserved. Eur J?Heart?Fail, 2014;16:33-40.
[12]Seeger H,Lippert C,Wallwiener D,Mueck AO. Valsartan and candesartan can inhibit deteriorating effects of angiotensin II on coronary endothelial function. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst,2001;2:141-143.
[13]Hayashi K,Sasamura H,Azegami T,Itoh H. Regression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice is feasible using high-dose angiotensin receptorblocker,candesartan. J Atheroscler Thromb,2012;19:736-746.
[14]Wassmann S,Hilgers S,Laufs U,B?hm M,Nickenig G. Angiotensin II type 1 receptor antagonism improves hypercholesterolemia-associated endothelial dysfunction. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2002,22:1208-1212.
[15]Sakamoto T1,Ogawa H2, Nakao K3,et al.Impact of candesartan on cardiovascular events after drug-eluting stent implantation in patients with coronary artery disease:The 4C trial.J Cardiol,2015; pii:S0914-5087(15)00191-4.
[16]Kawamura M,Ito H,Onuki T,et al.Candesartan decreases type III procollagen-N-peptide levels and inflammatory marker levels and maintains sinus rhythm in patients with atrial fibrillation.J Cardiovasc Pharmacol, 2010;55:511-7.
[17]Sakamoto T,Ogawa H,Nakao K et al.Prevention of atrial fibrillation in patients with aortic valve stenosis with candesartan treatment after aortic valve replacement. Int J Cardiol, 2013;165:242-246.
[18]李震，寇丽娜，等.坎地沙坦预防阵发性心房颤动的效果观察.宁夏医学杂志，2007,29:914.
论文作者:李静1,杨志明2,鲁艳3
论文发表刊物:《医药前沿》2016年2月第4期
论文发表时间:2016/5/20
标签：作用论文; 血管论文; 心房论文; 心力衰竭论文; 心室论文; 拮抗剂论文; 受体论文; 《医药前沿》2016年2月第4期论文;