河北大学附属医院结核科 河北保定 071000
药物性肝病是指在药物治疗的过程中肝脏受药物原形或代谢产物损害或发生变态反应所致的医源性损害【1】。近年来，随着药物种类的增加，新药的不断涌现及各类药物的应用增多，药物性肝损害（drug induced liver injury，DILI）的发病率明显增高，国内外DILI占肝病的比例有一定差异，如美国的DILI占住院肝病患者的2%~5%，而我国仅占0.46%~1.08%【2】。临床工作中，抗结核药物致肝功能损害较为多见，且日益成为抗结核治疗中断的常见原因之一。为此，本文对53例抗结核治疗过程中出现的肝功能损害病历的临床资料进行分析，供临床参考。
1.资料与方法
1.1 资料来源
选取河北大学附属医院2015年6月-2017年5住院抗结核治疗的继发性肺结核患者，入选病历根据症状体征、X线及CT检查、痰结核菌涂片等明确诊断为继发性肺结核，并按要求接受抗结核治疗，共373例，其中男性275例，女性98例，发生肝功能损害共53例。
1.2 研究方法
采用查阅病历的方法进行回顾性分析研究，对53例发生肝功能损害的患者，根据年龄、肝功能指标、发生肝功能损害的时间、肝功能损伤的严重程度、基础肝病及生活习惯进行统计分析【3】。
1.3 抗结核药物致肝功能损害的诊断标准
①明确的抗结核药物治疗史；②抗结核治疗后出现消化道症状、体征，化验监测肝功能异常；③有肝病史或酗酒史，但用药前无临床症状且肝功能正常；④入院时转氨酶高于正常，需经保肝治疗后降至正常值后进行抗结核治疗，再次出现肝功能异常；⑤排除其他因素引起的肝功能异常【4】。
1.4 肝功能损害的判断标准
轻度肝损害：丙氨酸氨基转移酶（ALT）2~5倍正常上限值（ULN）；中度肝损害：ALT5~10ULN，或ALT＜5ULN，总胆红素（TBIL）2~5ULN；重度肝损害：ALT＞5ULN，TBIL＞5ULN；重症肝损害：TBIL＞171μmol/L，凝血酶原活动度（PTA）≤40%【5-7】。
2.结果
2.1 性别、年龄及肝功能损害的发生时间
373例接受抗结核治疗的患者中，女性为98例，男性为275例，发生肝功能损害的共有53例，总发生率为14.21%，其中女性发生肝功能损害的共14例，发生率为14.29%，男性发生肝功能损害的共39例，发生率为14.18%，男性和女性肝功能损害的发生率差异无统计学意义（χ2＝0.018，P＞0.05）。肝功能损害的年龄段以22—64岁多见，占肝功能损害总发生数的77.36%。肝功能损害大多发生在抗结核治疗后的＞9~＜45d，占肝功能损害发生总数的52.83%。
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2.2患者基础情况和肝功能损害的关系
患有基础肝病且表面抗原阳性，或者有长期大量饮酒史，以及在入院前7-15天内有用药史，特别是抗炎药物如头孢类抗炎药、氟康唑等抗真菌药物应用史的病例，上述患者中入院即有转氨酶轻度升高，给予保肝药物同时给予抗结核药物，短期复查肝功能转氨酶依然升高，停用抗结核药物后肝功能得到恢复，此时亦可考虑肝功能损害由抗结核药物引起。
2.3肝功能异常程度
53例肝功能损害患者中，ALT＜2ULN占42例，占79.25%，轻度肝功能损害占7例，占13.21%，中度肝功能损害3例，占0.57%，ALT数值不详的1例，占1.8%。
3.讨论
3.1 相关因素
抗结核药物引起的药物性肝功能损害与性别、年龄及肝功能基础状况有较大关联，本组病例中但从百分比来看，男性发生抗结核药致肝功能损害几率较女性略小，卡方检验提示抗结核药物致肝功能损害无性别差异，这与文献报道女性比男性更易发生抗结核药致肝功能损害【5】一致；本组病例以22~64岁患者发生药物性肝损害最多，与文献报道＞60岁老年人更易发生肝损害【6】不完全一致，可能与收治患者中＜64岁患者偏多有关；患有基础肝病、表面抗原阳性、长期大量饮酒史及抗炎药物用药史的病例更易在应用抗结核药物时发生药物性肝损害，这于文献报道【6】一致。
3.2机制
由于抗结核药物均有不同程度的肝损害，其机制主要为内源性肝毒性和特异质反应，主要表现为肝细胞变形、坏死和肝内淤胆【7】。如异烟肼的肝毒性可能与其代谢产物乙酰肼有关，也有学者认为属于过敏反应；利福平与胆红素会产生竞争性排泄，引起胆红素升高，因此利福平引起的肝功能损害多为肝细胞性和胆汁潴留性的混合型【3.8】。刘黎【9】的研究表明，抗结核药物致肝功能损害，有74.91%的发生在强化期，因此，在强化治疗期间，应密切监测患者肝功能，同时辅以保肝药，以减少肝功能损害的发生。
3.3预防
抗结核药物发生的肝功能损害多发生在利福平、异烟肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇联合应用的强化治疗期内，在给予积极的护肝治疗，或停药护肝治疗，甚至更换治疗方案后，绝大部分患者肝功能可以得到恢复，但停用抗结核药物对结核控制影响较大，且目前抗结核药物致肝功能损害的病例越来越多，对其发生机制与用药方案之间关系的研究越来越多，但其发生机制仍不明确，急切需要更多、更深入的研究，以制定更加优化的抗结核治疗方案，研发肝损害更小的抗结核药物，来应对抗结核治疗过程中出现的肝功能损害，从而使抗结核治疗顺利进行，减轻患者痛苦及负担。
参考文献：
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[2]肝脏炎症及其防治专家共识【J】.中华肝脏病杂志，2014，22（2）：94
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[4]陈灏珠.实用内科学【M】.13版.北京：人民卫生出版社，2009：2 093-2 098
[5]肖建国，刘娓玉，施文杰.药物性肝炎56例临床分析【J】.实用肝脏病杂志，2011，14（5）：375
[6]黄顺强，陈超.结核病化疗致药物性肝炎79例临床分析【J】.实用中西医结合临床，2008，8（3）：56.
[7]杜秀，路玫.117例抗结核药物致肝功能损害的临床分析【J】.中国药房，2014，25（14）：1290.
[8]孙定人，齐平.药物不良反应【M】.3版.北京：人民卫生出版社，2003：205-212
[9]刘黎.102例抗结核药物致肝功能损伤的临床分析【J】.抗感染药学，2010，7（2）：127
论文作者:张,皓
论文发表刊物:《健康世界》2018年3期
论文发表时间:2018/4/18
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