陕西省西安市第四军医大学 710032
【摘 要】近年研究发现，脂肪组织不仅是机体的能量贬存器官，更具有重要的内分泌功能。脂肪细胞可分泌多种细胞因子，包含脂联素（Adiponectin，APN）、抗素（Resistin）、C1q肿瘤坏死因子相关蛋白（C1q/Tumor necrosis factor related proteins CTRPs）等。其中，C1q肿瘤坏死因子相关蛋白9（C1q/ Tumor necrosis factor related proteins9，CTRP-9）是一种新型脂肪细胞因子，属于肿瘤坏死因子相关蛋白家族（CTRP）成员之一，且与APN高度同源。既往文献报道，APN具有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗调亡、抗糖尿病等多种生物学功能，且与动脉粥样脂联素一种与肥胖呈负相关的细胞因子，具有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗糖尿病等药理作用，其中CTRP-9与与脂联素同源性最高，同样具有舒张血管、保护心肌、改善内皮功能等重要的作用。本文通过阅读大量文献，拟从CTRP9的结构、CTRP9的分布、CTRP9的表达、生物学功能、总结与展望等方面进行综述。希望大家能对CTRP9有个更全面的了解，从而更好的利用CTRP9的生物学功能，利用其生物学特性发挥在相应疾病中的治疗功能，为一些常见疾病提供新的治疗方法和思路，为临床用药做指导和提供相应的可能的临床用药借鉴。
【关键词】CTRP-9；脂联素；脂肪细胞因子
近期研究结果显示，脂肪组织除了是人类机体的能量储存器官外，同时具有很重要的重要的内分泌功能。多种细胞因子包括抗素（Resistin）、脂联素（Adiponectin，APN）、C1q肿瘤坏死因子相关蛋白（C1q/Tumor necrosis factor related proteins CTRPs）等均可由脂肪组织分泌。C1q肿瘤坏死因子相关蛋白9（C1q/ Tumor necrosis factor related proteins9，CTRP-9）作为一种新型脂肪细胞因子，是肿瘤坏死因子相关蛋白家族（CTRP）成员之一，与APN高度同源。据相关文献报道[1-2]，APN具有的相关生物学功能有：抗动脉粥样硬化、抗炎、抗糖尿病、抗调亡等，这些疾病是目前很常见的疾病且发病率很高，APN与动脉粥样脂联素一种与肥胖呈负相关的细胞因子，具有的药理作用有抗动脉粥样硬化、抗炎、抗糖尿病等，与脂联素同源性最高的是CTRP-9，同样具有的生物学特性有：改善内皮功能、舒张血管、保护心肌等重要的作用。本文通过阅读大量文献，拟从CTRP9的结构、CTRP9的分布、CTRP9的表达、生物学功能、总结与展望等方面进行综述。希望大家能对CTRP9有个更全面的了解，从而更好的利用CTRP9的生物学功能，利用其生物学特性发挥在相应疾病中的治疗功能，为一些常见疾病提供新的治疗方法和思路，为临床用药做指导和提供相应的可能的临床用药借鉴。
1 CTRP9的结构/分布及表达
1.1CTRP9的结构[3]
CTRP9的结构与脂质素结构相似，主要由4个部分组成：胶原样结构域、、C-末端与补体C1q同源的球形结构域、N-末端信号肽、短的可变区，各自编码氨基酸个数为：9、137、19、168。各个部分的特征如下：C-末端与多聚体结构的形成有重要作用，结构具有与C1q /TNF 蛋白家族中高度保守，同时与补体C1q高度相似的球形结构域；胶原样结构域中有56个（Gly-X-Y）胶原重复序列。
1.1CTRP9的分布[4]
主要存在形式：三聚体的形式存在。
鼠 CTRP9 基因：含有4个外显子，编码333个氨基酸，位于14号染色体，长12.7kb。
人 CTRP9 基因：人 CTRP9 基因主要分为CTRP9A 和CTRP9B 基因，其中CTRP9A位在染色体13q12.12，全长12.6 kb；CTRP9B位于CTRP9A基因的上游407 kb 处，CTRP9B编码的蛋白的与CTRP9A蛋白的氨基酸序列有98%相似性。人 CTRP9 基因含有4个外显子，编码333个氨基酸。
1.2CTRP9的表达
人 CTRP9：人CTRP9A表达与脂肪组织，CTRP9B很少表达。
鼠 CTRP9：CTRP9的表达与性别有关，雌性小鼠高于雄性小鼠，可能跟雄性激素能够降低血浆脂联素水平有关。
2.CTRP9 的生物学功能
2.1心肌缺血 /再灌注损伤
最近，Ouchi 教授[5]等研究发现，CTRP9以 AMPK依赖的方式改善心肌缺血-再灌注损伤。心肌缺血-再灌注损伤小鼠血浆及脂肪组织中 CTRP9的含量显著下降，脂肪组织 NADPH 氧化酶和血浆游离脂肪酸的含量显著上升，使用软脂酸或过氧化氢处理可显著降低 3T3-L1 脂肪细胞中 CTRP9的表达，提示心肌缺血性损伤可通过增强脂肪组织氧化应激导致 CTRP9的生成减少。高脂高糖喂养的肥胖小鼠或瘦素受体基因缺陷的 db/db 小鼠血浆中CTRP9 含量只有正常喂养的野生型小鼠的一半左右。缺血-再灌注前静脉给予CTRP9腺病毒或再灌注时静脉注射 CTRP9重组蛋白，均可显著减轻心肌的缺血性损伤。本研究首次证明脂肪细胞因子CTRP9可通过激活 AdipoR1 /AMPK 信号通路改善心肌缺血-再灌注损伤，因此提高CTRP9水平有助于防治急性心肌梗死。
Zheng[6]等研究发现成年肥胖的小鼠心脏组织中的CTRP9的水平较高，而血浆中CTRP9的水平相对较低，这表明肥胖相关的心血管疾病的病理生理过程有CTRP9的参与以及心脏整的正常生理功能也与CTRP9的参与的有关。CTRP9发挥血管保护作用的通路有两条：AMPK通路：通过AMPK、PKA、PKB等抗重塑分子，接着激活AKT/eNOS信号通路，促进NO释放，起到血管舒张作用；PKA通路：通过PKA依赖机制抑制VSMC增值及血管损伤后形成新生内膜。
Smith[7]等发现心肌缺血 /再灌注损伤后，通过比较敲除脂联素基因的小鼠和正常小鼠对比发现：敲出脂联素基因的小鼠心肌梗死的面积增大，心肌细胞损伤更多。
Kambara[8]等研究发现对CTRP9水平显著减少的急性MI后小鼠血浆和脂肪细胞，此时给与CTRP9可改善心肌功能，改善心肌缺血 /再灌注损伤。
2.2内皮功能基因
LI Y[9]等研究发现CTRP9通过衰减炎症和舒张肺动脉高血压，改善内皮细胞生存和功能。CTRP9发挥舒张血管作用的途径是通过内皮细胞 AdipoR1-pAMPK-pAkt-peNOS-NO。
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杨瑞[10]等研究与对照组比，HPH 组大鼠的 mPAP、mRVP、RV/（LV + S）、RV/BW 均显著增高（P< 0.01），且血清 NO、CTRP9 水平下降（P< 0.05，P <0.01）。病理切片显示 HPH 组大鼠肺动脉平滑肌和弹力纤维层增生，血管壁增厚，管腔狭窄、变形。选取对乙酰胆碱和硝普钠有良好舒张反应的血管环，加入 CTRP9 后血管环明显舒张，预先加入 Compound C 或L-NAME 组，CTRP9 舒血管作用被显著抑制；血管环组织 AMPK、Akt 和 eNOS 磷酸化水平、灌流液 NO 产物增加（P <0.05，P<0.01），表明HPH 时血管内皮功能受损，CTRP9 有明显的舒张血管作用，其机制可能与增加AMPK/Akt/eNOS 磷酸化和 NO 释放有关。
2.3血管壁重构
动脉粥样硬化的病理改变主要原因有：血管平滑肌细胞迁移和增生、内膜增生。Chacko等[11]研究发现，对于敲出联脂素基因的小鼠发生动脉损伤后，表现严重的血管平滑肌细胞迁移和增生、内膜增生，给与联脂素症状明显减轻。
2.4能量代谢和氧化应激
研究发现CTRP9可降低血糖水平和血中胰岛素的水平；CTRP9具有调节代谢的功能的途径是：提高 C2C12 细胞中Akt、AMPK、PKB、p44 /42 丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）磷酸化，显著降低胰岛素抵抗小鼠的胰岛素水平和血糖水平，从而改善糖类和脂类的代谢。多项研究结果均证实这一结论，如Risa M[12]等研究表明CTRP9与肥胖的基因有很大的关联。上述所有研究结果表明，CTRP9 可有效的改善脂类代谢紊乱和心血管代谢的紊乱，通过以上的研究，可以为解决临床上难治愈高病发率的糖尿病以及心血管疾病的治疗提供新的思路和方法。
3 小结与展望
⑴目前对CTRP9的研究缺乏临床证实[14]，仅局限与动物水平、细胞水平，需要进入更深入的研究；CTRP9/脂联素异聚体复合物的形成以及功能、不同状态下CTRP9的效应，CTRP9A和CTRP9B的受体、靶器官等。
（2）随着人们生活水平的提高，目前心血管疾病很普遍，临床也正寻找各种更好的治疗方法以及更好的药物，研究发现CTRP9可降低血糖水平和血中胰岛素的水平；CTRP9具有调节代谢的功能的途径是：提高 C2C12 细胞中Akt、AMPK、PKB、p44 /42 丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）磷酸化，显著降低胰岛素抵抗小鼠的胰岛素水平和血糖水平，从而改善糖类和脂类的代谢。可以为解决临床上难治愈高病发率的糖尿病以及心血管疾病的治疗提供新的思路和方法。
（3）CTRP9发挥血管保护作用的通路有两条：AMPK通路：通过AMPK、PKA、PKB等抗重塑分子，接着激活AKT/eNOS信号通路，促进NO释放，起到血管舒张作用；PKA通路：通过PKA依赖机制抑制VSMC增值及血管损伤后形成新生内膜。脂肪细胞因子CTRP9可通过激活 AdipoR1 /AMPK 信号通路改善心肌缺血-再灌注损伤，因此提高CTRP9水平有助于防治急性心肌梗死。为目前高病发率及高死亡率的急性心肌梗死的治疗提供新的研究方法。
参考文献：
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论文作者:张桓,董永奇,李禄
论文发表刊物:《航空军医》2016年第8期
论文发表时间:2016/6/23
标签：小鼠论文; 血管论文; 功能论文; 心肌论文; 脂肪论文; 细胞因子论文; 损伤论文; 《航空军医》2016年第8期论文;