摘要：目的：评价以小剂量卡培他滨持续给药的节律化疗方式与常规化疗方式治疗老年女性晚期乳腺癌的临床疗效和不良反应，了解前者是否存在优势。方法：研究对象为2016年4月-2017年10月本院收治的54例老年女性晚期乳腺癌患者。其中31例给予小剂量卡培他滨的持续给药方式（口服卡培他滨1500 mg/m2，1次/d，连服4周，休息1周，每5周为1个化疗周期）进行治疗，共完成2～12个化疗周期，中位化疗周期数为3个。23例给予卡培他滨单药常规化疗（卡培他滨1250 mg/m2，2次/d，连服2周，休息1周，每3周为1个化疗周期），共完成2～19个化疗周期，中位化疗周期数为4个。对至少接受过2个化疗周期的患者进行疗效评估。结果：卡培他滨节律化疗组，疾病控制率（DCR）为38.7%（12/31），中位TTP为3.8个月，中位OS为7.1个月；卡培他滨常规化疗组，疾病控制率（DCR）为39.1%（9/23），中位TTP为3.0个月，中位OS为7.3个月。两者比较差异均无统计学意义（P>0.05）。卡培他滨节律化疗组，消化系统不良反应、骨髓抑制、手足综合征大多为Ⅰ～Ⅱ度，患者能够很好耐受治疗，中途无需中断治疗。常规化疗组Ⅲ～Ⅳ度毒性反应明显，主要表现在白细胞降低、血小板下降、乏力、手足综合征等。卡培他滨节律化疗组患者生活质量较卡培他滨常规化疗组明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：应用小剂量卡培他滨节律化疗方式治疗老年晚期乳腺癌患者与常规化疗方式比较，对疾病控制及疗效相似，而不良反应较轻，明显提高患者的生活质量，值得作进一步的研究。
关键词：晚期乳腺癌；节律化疗；卡培他滨；老年女性
[abstract] Objective：To evaluate the clinical efficacy and adverse reactions of low-dose capecitabine in the treatment of advanced breast cancer in elderly women，and to find out whether the former has advantages.Methods：The subjects were 54 elderly women with advanced breast cancer admitted to our hospital from April 2016 to October 2017.Among them，31 cases were treated by continuous administration of small dose capecitabine（oral capecitabine 1500mg/m2，once a day，for 4 weeks，rest for 1 week，every 5 weeks as a chemotherapy cycle）.A total of 2 to 12 chemotherapy cycles were completed，with a median of 3 chemotherapy cycles.Twenty-three patients received capecitabine single-drug routine chemotherapy（capecitabine 1250 mg/m2，twice a day，2 weeks in a row，rest for 1 week，every 3 weeks as a chemotherapy cycle）.A total of 2-19 chemotherapy cycles were completed，with a median of 4 chemotherapy cycles.Evaluate the efficacy of at least 2 cycles of chemotherapy.Results：In capecitabine rhythmic chemotherapy group，the disease control rate（DCR）was 38.7%（12/31），the median TTP was 3.8 months and the median OS was 7.1 months；in capecitabine routine chemotherapy group，the disease control rate（DCR）was 39.1%（9/23），the median TTP was 3.0 months and the median OS was 7.3 months.There was no significant difference between the two groups（P>0.05）.In capecitabine rhythmic chemotherapy group，digestive system adverse reactions，bone marrow suppression and hand-foot syndrome were mostly degree I to II.The patients could tolerate the treatment well without interruption.In routine chemotherapy group，the toxicity of degree III to IV was obvious，mainly manifested in leukopenia，thrombocytopenia，fatigue，hand-foot syndrome and so on.The quality of life in capecitabine rhythm chemotherapy group was significantly better than that in capecitabine routine chemotherapy group（P < 0.05）.CONCLUSION：Compared with conventional chemotherapy，low-dose capecitabine rhythmic chemotherapy has similar effect on disease control and treatment，but less adverse reaction，which can significantly improve the quality of life of elderly patients with advanced breast cancer.It is worth further study.
[Keywords] advanced breast cancer；circadian chemotherapy；capecitabine；elderly women
目前治疗晚期恶性肿瘤的主要方式是应用细胞毒性药物进行全身化疗。临床上的常规化疗选取药物最大耐受剂量（maximally tolerated dose，MTD），采用周期性给药（3～4周重复一次），具有比较大的毒副作用。近年来有研究者提出小剂量、高频度或长时间持续将化疗药物用于恶性肿瘤治疗，这种方式可以抑制肿瘤组织内的新生血管内皮细胞的生长，让受损的内皮细胞修复受阻，从而抑制肿瘤血管生成，肿瘤细胞因血供不足而生长受抑，可明显提高抗肿瘤效果，且不良反应较轻，不易耐药[1-2]，称之为节律化疗（metronomic chemotherapy）。
临床指南不主张对于65岁以上的老年女性晚期乳腺癌患者行联合化疗，近年来研究发现单药治疗的疗效和耐受性更具优势。本研究比较老年女性晚期乳腺癌应用卡培他滨单药节律化疗与卡培他滨单药常规化疗疗效与耐受性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 研究对象为2016年4月-2017年10月本院无法耐受常规联合化疗或常规联合化疗失败的老年女性晚期乳腺癌患者54例，分别给予卡培他滨单药节律化疗和常规化疗；卡培他滨单药节律化疗31例，年龄65～82岁，中位年龄71岁；卡培他滨单药常规化疗23例，年龄65～78岁，中位年龄68岁；全部患者经病理组织学和/或细胞学检查确诊；初治患者19例，复治患者35例；临床分期均为Ⅳ期，具有体格检查或CT或MRI或PET-CT可测量的客观病灶；血常规、肝肾功能、心肌酶谱、凝血功能、心电图检查基本正常；KPS评分≥60分；治疗前6个月未行过卡培他滨治疗，4周内未行过其他化疗和生物靶向治疗；预期生存期≥3个月。
1.2 治疗方法 卡培他滨单药节律化疗组，每次口服卡培他滨1500 mg/m2，1次/d，连服4周，休息1周，每5周为1个化疗周期。卡培他滨单药常规化疗组，给予卡培他滨1250 mg/m2，2次/d，连服2周，休息1周，每3周为1个化疗周期。每周复查肝肾功能和血常规。若白细胞计数<3.0×109/L或中性粒细胞计数<1.0×109/L，立即予重组人粒细胞集落刺激因子皮下注射。予维生素B6片120 mg/d（分3次口服），在出现Ⅰ度及以上手足综合征时给予中药浸泡手足，3次/d。在治疗之前，所有患者均签署知情同意书。治疗过程中若患者疾病进展、出现不可耐受的不良反应或患者本人拒绝治疗，则退出治疗。
1.3 观察指标 参照WHO实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）评价患者近期疗效，分为完全缓解（complete response，CR）；部分缓解（partial response，PR）；疾病稳定（stable disease，SD）；疾病进展（progressive disease，PD）。CR+PR+SD为疾病控制率（disease control rate，DCR）。第一周期化疗前1周内及第3周期化疗前1周内进行CT和MRI检查，分别测量和记录病灶大小。化疗两个周期后评价为疾病控制的患者，可继续按原方案化疗；之后每两个周期进行复查评效。疾病进展时间（time to progression，TTP）指从化疗开始至疾病出现进展或死亡的时间。总生存时间（overall survival，OS）指从化疗开始至死亡或末次随访的时间。不良反应按WHO抗癌药急性与亚急性毒性表现及分度标准观察和记录，分为0～Ⅳ级。治疗1周期后即可评价不良反应。参照Kamofsky评分变化评价生活质量（QOL），以治疗后KPS评分增加≥10分为QOL改善，减少≥10分为QOL下降，变化<10分为QOL稳定。
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1.4统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，疾病进展时间（TTP）和总生存时间（OS）用Kaplan-Meier生存分析并作Log-Rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效 卡培他滨单药节律化疗组，31例患者化疗2～12周期，中位化疗周期数3个，共完成124周期。平均随访7.8个月，治疗有效患者的中位TTP为3.8个月，中位OS为7.1个月。至随访结束，仍有6例患者无进展存活。卡培他滨单药常规化疗组，23例患者化疗2～19个周期，中位化疗周期数为4个，共完成75周期。平均随访7.8个月，治疗有效患者的中位TTP为3.0个月，中位OS为7.3个月。至随访结束，仍有4例患者无进展存活。
卡培他滨单药节律化疗组和单药常规化疗组DCR分别为38.7%和39.1%，两组有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。卡培他滨单药节律化疗组和单药常规化疗组TTP及OS比较，差异均无统计学意义（P=0.488、0.663）。
2.2 毒副作用 两组毒副作用比较发现，节律化疗组毒性反应较少见，常规化疗组Ⅲ～Ⅳ度毒性反应明显，主要表现在白细胞降低、血小板下降、乏力、手足综合征等，与节律化疗组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.3 生活质量评价 卡培他滨节律化疗组患者生活质量较卡培他滨常规化疗组明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
大多数老年女性晚期乳腺癌患者年龄大、病期晚、体质弱、合并较多基础疾病以及各脏器功能储备较差，通常无法耐受强烈的多药联合化疗。卡培他滨（Capecitabine）是一种口服的氟尿嘧啶氨甲酸酯类药物，口服后可经小肠黏膜进行吸收，给药方便安全，生物利用度高，对胃癌、大肠癌、晚期乳腺癌等具有较强的抗肿瘤活性[3-7]。曹文明等[8]观察老年女性晚期乳腺癌应用卡培他滨单药与联合化疗疗效和耐受性的差别，结果显示前者不仅疗效好，且较后者耐受性好。
虽然卡培他滨的不良反应较小，但在临床上常规剂量使用该药，还是有不少老年女性晚期乳腺癌患者出现严重胃肠反应及手足综合征。文献[9]报道，肿瘤血管内皮细胞对化疗药物的敏感性是肿瘤细胞的10～10 000倍，而其生长速度又是正常组织的8～10倍，细胞周期约5 d，理论上化疗药物在远低于有效抗肿瘤细胞浓度时，却能抑制或杀灭新生血管中处于活化状态的血管内皮细胞[10-11]。这种治疗方式又被称之为抗血管生成化疗（antiangiogenic chemotherapy），又叫小剂量化疗或节律化疗。吴宏菊等[12]研究发现，卡培他滨节律化疗能够有效抑制裸鼠胃癌移植瘤的生长及微血管的形成，且无明显的毒副作用。因此，本试验针对老年女性晚期乳腺癌患者，比较目前卡培他滨单药常规化疗标准剂量的给药方式与该药持续小剂量节律化疗这两种方式患者的疗效、毒副作用及生活质量，了解患者是否从中获益。
迄今有多项个案或临床试验报道了采用卡培他滨节律化疗方式治疗晚期乳腺癌、胃肠肿瘤等[13]。沈婕等[14]以小剂量卡培他滨持续给药的节律化疗方式治疗老年晚期胃癌，疾病控制率为39.3%（11/28）。治疗有效患者的中位疾病进展时间为3.1个月，中位总生存时间为7.2个月，主要不良反应为消化系统反应、骨髓抑制和手足综合征，大多为Ⅰ～Ⅱ度。Fedele等[15]设计了卡培他滨单药低剂量节律化疗治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验，58例可评价疗效的患者中，临床受益率为62%，总生存时间为17个月，中位疾病进展时间为7个月，反应持续时间中位数为7个月，Ⅲ～Ⅳ度的毒性反应罕见。上述研究均提示，卡培他滨节律化疗对晚期肿瘤患者，可在有效控制疾病进展的同时不影响患者的生活质量，是一种安全而有效的治疗方式。
本试验基于上述研究结果，选择化疗后复发、一般状况较差以及不能耐受强烈全身化疗的老年女性晚期乳腺癌患者，分别给予卡培他滨单药节律化疗和常规化疗。卡培他滨单药节律化疗组，每次口服卡培他滨1500 mg/m2，1次/d，连服4周，休息1周，每5周为1个化疗周期（约为常规剂量的1/3）。卡培他滨单药常规化疗组，给予卡培他滨1250 mg/m2，2次/d，连服2周，休息1周，每3周为1个化疗周期。研究结果显示，卡培他滨节律化疗组，疾病控制率（DCR）为38.7%（12/31），中位TTP为3.8个月，中位OS为7.1个月；卡培他滨常规化疗组，疾病控制率（DCR）为39.1%（9/23），中位TTP为3.0个月，中位OS为7.3个月。两者比较差异均无无统计学意义（P>0.05）。卡培他滨节律化疗组，消化系统不良反应、骨髓抑制、手足综合征大多为Ⅰ～Ⅱ度，患者能够很好耐受治疗，中途无需中断治疗。常规化疗组Ⅲ～Ⅳ度毒性反应明显，主要表现在白细胞降低、血小板下降、乏力、手足综合征等方面。卡培他滨节律化疗组及卡培他滨常规化疗组，生活质量改善率分别为32.3%（10/31）和8.7%（2/23），差异有统计学意义（P<0.05）；稳定率分别为16.1%（5/31）和13.0%（3/23），差异无统计学意义（P>0.05）；下降率分别为51.6%（16/31）和78.3%（18/23），差异有统计学意义（P<0.05）。
综上所述，应用小剂量卡培他滨节律化疗方式治疗老年晚期乳腺癌患者，与常规化疗方式比较，对疾病控制及疗效相似，而不良反应较轻，明显提高患者的生活质量，可实现门诊给药。不过本研究的样本量较小，今后需要扩大样本量作更进一步的验证。
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论文作者:姜彪,佘玉雪,姜运昌
论文发表刊物:《健康世界》2018年23期
论文发表时间:2018/12/20
标签：节律论文; 患者论文; 晚期论文; 乳腺癌论文; 常规论文; 个月论文; 周期论文; 《健康世界》2018年23期论文;