【摘要】近年来，肝素与比伐芦定的抗凝方案选择为热门话题，PCI技术和围手术期管理质量不断提高，各项研究就出血风险、急性支架内血栓事件等并发症的风险各持己见，减少血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的使用、比伐芦定的延迟注射、高效P2Y12抑制剂、药物涂层支架的更新等均为急性心肌梗死患者提供了更好的治疗选择，其中冠状动脉内注射比伐芦定可能是更好的选择。
【关键词】经皮直接冠状动脉介入治疗; 比伐芦定; 肝素; 急性冠脉综合征
【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）16-0012-03
Advances in anticoagulation in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention
He Yi,Dai Shuren(corresponding author)
Department of Cardiology,Yongchuan Hospital,Chongqing Medical University,Chongqing 402160,China
【Abstract】Choosing between heparin and Bivalirudin in anticoagulant solution has been a hot topic in recent years.With the progress of the PCI technology and perioperative management,studies focusing on the risk of acute complications such as bleeding risk and stent thrombosis events were discussed and developed many different opinions.Reduced glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors,delayed injection of Bivalirudin,high-intensity platelet inhibitors and the Drug-eluting stent provides a better curative effect for patients with acute myocardial infarction,and coronary artery injection of Bivalirudin may turn out to be a better choice.
【Key words】Percutaneous coronary intervention;Bivalirudin; Heparin;Acute coronary syndrome.
急性冠脉综合征发病率的逐渐提高，经皮直接冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）用于恢复患者冠状动脉血流再灌注，是目前恢复心肌血供、改善预后的最有效手段。抗凝治疗在经皮冠状动脉介入治疗中起关键作用，但抗凝方案的选择以及出血、血栓风险的权衡，会严重影响介入治疗的效果。肝素或比伐芦定的抗凝方案的选择争议仍较多，本文拟对近年的相关研究做一综述。
1.国内外相关研究
1.1 比伐芦定较肝素+GPI相比，明显减少出血风险
ACUITY、HORIZONS-AMI、ISAR-REACT4等3个研究对行PCI的患者进行报道，单用比伐芦定、肝素+血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂（GPI）进行对比，结果显示：比伐芦定组的明显降低了出血率，改善了临床终点事件。但HORIZONS-AMI研究发现，比伐卢定组24小时内急性支架血栓形成的风险增加[1-3]。这三组研究中均未排除GPI对出血率的影响，且术前抗血小板治疗均采用氯吡格雷，而未使用高效P2Y12抑制剂。
1.2 比伐芦定增加急性支架血栓风险
EUROMAX研究为了减少比伐芦定组急性支架血栓事件，在术后低剂量延时注射比伐芦定（0.25mg/kg/h）4h。结果显示：在转运过程中开始使用比伐芦定，确实改善了30天的临床结局，减少了严重出血，但术后继续低剂量延时注射比伐芦定并不能减少急性血栓风险[4]。EUROMAX研究中急性血栓事件再次分析，比伐芦定组急性血栓事件发生时间都很短，在术后2.3 h左右。采用术后低剂量延时注射比伐芦定并不能减少血栓风险，而采用高剂量（1.75mg/kg/h）延时注射时，减少了急性血栓事件发生率（与肝素组相近），且并没有增加出血等风险[5]。这为比伐芦定的延时注射提供了有利证据。而Tamez H于2017年对HORIZONS-AMI中血栓事件再次分析时，指出比伐芦定组手术时间越短，急性血栓风险越大，而肝素+GPI组却无这个现象。这可能是因为快速撤销比伐芦定后，口服抗血小板药物的抗血小板功能有限所致[6]。
1.3 比伐芦定降低出血风险与GPI的使用率相关
此后，HEAT-PPCI研究为排除GPI对出血风险的干扰，严格控制GPI的使用率（比伐芦定组：13%，肝素组：15%）。且实验结果表明：比伐芦定组并没有降低出血风险，反而增加了血栓风险，这与既往研究结果截然不同[7]。血小板亚组研究表明肝素和比伐芦定的抗血小板作用无显著差异，比伐芦定延长了血栓形成时间，但增强了最大血栓强度，这可能会导致急性支架内血栓产生[8]。
1.4 比伐芦定术后高剂量延时注射的安全性及有效性
为解决比伐芦定的高血栓风险，BRIGHT、MATRIX研究均采用比伐芦定术后高剂量（1.75mg/kg/h）延时注射。均观察到更低的出血风险，主要终点事件发生率明显降低，再次证实了比伐芦定术后高剂量延时注射的有效性。并建议桡动脉手术通路较股动脉相比，也能减少出血发生，改善预后[9-11]。
1.5 高效P2Y12抑制剂的优势
D.Erlinge,E于2017年发布VALIDATE-SWEDEHEART研究结果。入组了6006例急性冠脉综合征患者，随机分为肝素组、比伐芦定组。随访180天，发现在病死率、重复心肌梗死或严重出血事件方面，比伐芦定治疗和肝素治疗之间没有显著差异。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆与既往的ACUITY、HORIZONS-AMI、ISAR-REACT研究进行对比，采用高效P2Y12抑制剂后，明显降低了支架血栓事件的发生，这些还可能与药物洗脱支架的使用率增加相关，并不能完全归功于比伐芦定的效果。而对于出血风险的评估，在选择动脉通路、减少GPI的使用上已经发生更改，比伐芦定相比于肝素的优势也明显减弱了[12]。
2.展望
2.1 冠状动脉内注射比伐芦定
伐芦定的抗凝作为剂量依赖性，因此凝酶原时间、活化部分凝活酶时间、凝酶时间和凝时间等凝功能指标随着剂量的增加呈线性增加。在采PCI的患者中，静脉推注或者静脉输注时，伐芦定的药物浓度仍处于较低平；在体外实验中表明，更浓度的伐芦定，可以更有效地抑制胶原诱导的促凝活性和凝酶的产生。这为冠状动脉内注射比伐芦定提供了理论基础[13]。
Alessandro Lupi 等发布系列研究表明，STEMI 患者在PCI术中，冠状动脉内注射伐卢定并不会增加出血风险，是安全可的。相较于静脉注射比伐芦定组或肝素组，降低了术后ST段回落率、肌钙蛋白及CK-MB峰值、降低了再次PCI的风险，而对于病死率、出血及缺血风险等评估仍需要更多的临床试验证据[14]。但至少为急诊介冠状动脉介入治疗的抗栓方案选择提供了新的思路。
3.小结
PCI技术和围手术期管理质量不断提高，但对于抗凝方案的选择仍存在较大争议，并不能单纯评估肝素与比伐芦定的优劣性，高效P2Y12抑制剂的出现、新型支架的更新等均为急性心肌梗死患者提供了更多的选择，冠状动脉内注射比伐芦定可能会是更佳的选择。
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论文作者:何益,戴树人（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2019年16期
论文发表时间:2019/7/22
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