广西壮族自治区人民医院 广西南宁 530021
摘要：心血管外科心内直视手术体外循环技术，引起的心肌损伤主要是手术操作和缺血再灌注损伤两个因素。心肌酶中肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T 与心肌损伤程度有较好的相关性；临床中已应用肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白T了解体外循环后心肌损伤程度、范围，并作为判断心肌损伤程度及修复的指标。而肾上腺髓质素2是新的内源性小分子活性肽，在抗缺血再灌注损伤发挥着重要作用。但肾上腺髓质素2如何参与体外循环下心肌损伤的过程及其相关性；心肌损伤的影响内源性肾上腺髓质素2表达水平的原因，有待更深入的研究探讨。
关键词：体外循环；肾上腺髓质素2；缺血再灌注损伤；心肌酶
心血管外科心内直视手术常规体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB），由于手术操作、术中心肌低灌注及再灌注等因素的影响，出现心肌细胞损伤，如何减少和避免CPB复灌后的心肌缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury I/R），具有重要意义。临床中应用肌酸激酶同工酶（MB isoenzyme of creatine kinse，CK-MB）和肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）了解体外循环后心肌损伤程度、范围，作为判断心肌损伤程度及修复的指标。肾上腺髓质素2（adrenomedullin2，ADM2）是在抗缺新的内源性小分子活性肽，在人体重要功能脏器发挥着广泛生理学效应，并再灌注损伤发挥着重要作用。
一、体外循环
CPB是心血管外科心内直视手术中的一种重要手段。在CPB心脏直视手术发展的60余年里，CPB的不良反应已明显减少，危险性大大降低。CPB成为心脏瓣膜置换心内直视手术常规应用手段[1]。手术操作和缺血-再灌注是导致心肌损伤的两个因素[2]。术中CPB须常规将升主动脉钳闭及开放升主动脉，引起的心肌I/R[3]，近年认为I/R的原因与钙离子超负荷及氧自由基有直接关系[4]。同时，因为参与组织细胞物质交换的冠脉系统微循环的病理生理改变，出直接参与了心肌再灌注损伤。因此对CPB引起的心肌I/R研究至今仍受到的广泛的关注[5]。
二、肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白T在体外循环围术期的应用
C K-MB是肌酸磷酸激酶的同工酶，几乎仅存在于心肌中。CK-MB有较高的诊断检测心肌坏死特异性，能准确反应心肌梗死的范围，现已广范应用于临床[6]。cTnT是近年发展起来的一种高度灵敏、高度特异性的反应心肌损伤的血清标记物。血清cTnT浓度变化不受年龄、性别、病变部位的影响，心脏外科手术前后血清cTnT的变化规律，主要跟术前及术中心肌保护措施，心肌损伤程度及持续时间有关，提示能用cTnT反映出心肌的细微病变[7]。有研究证明在CPB中血清CK-MB、cTnT与心肌损伤程度有较好的相关性，其特异性、敏感性较高[8]；因此，可以认为在CPB围手术期中监测CK-MB、cTnT可作为判断心肌损伤程度及修复的指标。
三、肾上腺髓质素2
ADM2也称中介素（Intermedin，IMD）是近年来发现的肾上腺髓质素家族的新肽[13，14]。ADM2具有心血管保护作用的活性肽。AMD2属于降钙基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）超家族的成员，该家族已知成员有肾上腺髓质素、C G R P、降钙素和胰岛淀粉样多肽4种。免疫组织化学和放射免疫分析发现，心脏、脑和肾脏均有高水平的ADM2分泌[11]。
四、肾上腺髓质素2在心血管疾病方面的研究
Bell等[12]指出ADM2参与缺血再灌注损伤、氧化应激、高血压、心肌重塑等病理生理过程的调节，是心血管系统的保护因子。Yang等[13]研究表明，AMD2可促进细胞内环腺苷酸（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量升高，显著降低正常对照和自发性高血压大鼠的动脉收缩压，升高心率；对离体大鼠的心脏具有正性肌力和增加冠脉流量的作用。袁鹰等[14]在研究中测定了自发性高血压大鼠ADM2的血浆水平的变化与血压、心质量/体质量存在一定的相关性。谢静等[15]研究发现ADM2可显著提高内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性，ADM2可能通过提高 eNOS 活性改善血管内皮功能；ADM2增加血浆一氧化氮（nitric oxide，NO）含量，提示可能介导了 ADM2的降血压作用，通过改善内皮对NO的合成和释放发挥舒张血管的功能。ADM2通过促进通过心肌细胞cAMP的生成、提高eNOS活性、增加血浆NO含量等途径作用于作用靶点，起到心血管系统的保护作用。
五、肾上腺髓质素2与心肌缺血再灌注关系的研究
至今，研究学者们对心肌I/R内源性 ADM2 的变化情况观点并不一致，作用机制还在探讨阶段。
Bell等[16]在人主动脉内皮细胞、平滑肌细胞、心脏微血管内皮细胞和成纤维细胞中发现ADM2及其受体系统的表达，ADM2及其受体系统的介入可拮抗过氧化氢和I/R引发的氧化应激作用减少细胞损坏。Yang等[13]研究表明ADM2能够改善缺血后再灌注导致的心功能下降。有实验研究[17]发现，给予大鼠心脏左前降支缺血30 min后，再灌注早期缺血区域的ADM2表达明显减少，而非缺血区的ADM2表达则表现上升，但受体系统都上调；通过ADM2对乳鼠心肌细胞缺氧复氧模型的研究，心肌损伤的加剧可能与再灌注初期ADM2下调有关。在异丙基肾上腺素诱导的大鼠心肌缺血损伤模型中，贾月霞等[18]发现心肌缺血性损伤引起心肌浆膜ADM2蛋白表达降低、受体增加。也有报道[19]，在小鼠冠脉左前降支缺血再灌注模型上，与对照组相比，血浆和梗死心肌中ADM2的mRNA和蛋白表达均增加，受体系统在缺血再灌注早期增加，降钙素受体样受体和RAMP3 mRNA在再灌注后表达升高，而RAMP1的基因表达没有变化；给予外源性的ADM2后，梗死区周围中性粒细胞浸润受到抑制，血浆肌酸激酶和乳酸脱氢酶的活性下降，心肌I/R得到明显改善，ADM2可拮抗心肌I/R的内质网应激、氧化应激反应，并发挥抗细胞凋亡作用。杜秋香等[20]的检测结果说明ADM2对于细胞缺氧-复氧损伤有一定保护作用，AMD2预处理能在一定程度上减轻心肌细胞缺氧-复氧引起的钙超载。有研究[21]证实ADM2 可以经由磷脂酰肌醇3-激酶 /蛋白激酶B信号传导通路抑制心肌内质网应激反应；也有实验发现[22]ADM2可激活细胞外调节蛋白激酶1/2通路，降低大鼠血浆丙二醛含量和心肌乳酸脱氢酶活性，提高超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，减少还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶亚基蛋白表达，使活性氧产生减少。另外，也有研究提出，ADM2通过在I/R中对参与激活ATP敏感性钾通道［23］、剂量依赖地促进主动脉血管平滑肌细胞的生长［24］、通过蛋白激酶B/糖原合成酶激酶途径抑制线粒体介导的心肌凋亡[25]等途径，发挥细胞保护作用。
六、总结。
如何减少和避免CPB复灌后心肌I/R，具有重要意义。临床中已应用CK-MB和cTnT了解CPB后心肌损伤程度、范围，判断心肌损伤程度及修复，评价心肌保护措施的效果。ADM2这一新的内源性小分子活性肽，在人体重要功能脏器发挥着广泛生理学效应，也在抗I/R损伤发挥着重要作用。ADM2及其受体系统参与缺血再灌注损伤、氧化应激、高血压、心肌重塑等病理生理过程的调节，是心血管系统的保护因子。
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但是，ADM2是如何参与CPB下心肌I/R损伤的发生发展过程，内源性ADM2表达亢进能否改善冠脉微循环，从而减少心肌损伤，有待更深入的研究探讨；内源性ADM2表达是否与CPB过程中心肌损伤的引起的CK-MB、cTnT有相关性，CPB下I/R心肌损伤的影响内源性ADM2表达水平的可能原因，国内外未见报道。如能通过了解内源性ADM2表达与心肌酶CK-MB、cTnT相关性，找到CPB下心肌I/R及ADM2两者的相关机制，对今后并CPB下心肌保护措施的相关基础和临床研究、以及临床工作提供重要的指导。
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*基金项目：广西壮族自治区卫生和计划生育委员会自筹经费科研课题（项目编号：2015346）
论文作者:莫毅洁
论文发表刊物:《健康世界》2015年30期供稿
论文发表时间:2016/4/15
标签：心肌论文; 损伤论文; 体外循环论文; 肾上腺论文; 激酶论文; 细胞论文; 受体论文; 《健康世界》2015年30期供稿论文;