【摘 要】目前，我国的疾病最后给越来越多，卵巢癌是女性生殖系统常见的一种恶性肿瘤，因早期症状不典型、进展迅速，盆腔种植转移早，其病死率一直高居妇科肿瘤之首。人附睾蛋白4(humanepididymisprotein4，HE4)是一种新型肿瘤标志物，近年来研究发现其不仅对卵巢癌的早期筛查和诊断具有重要意义，而且对于评估卵巢癌的治疗效果及预后方面也有应用价值。另外，肿瘤标志物的联合检测能够提高卵巢癌诊断的灵敏度和特异度，而基于肿瘤标志物联合检测的计算模型在预测盆腔包块良恶性上更具预测价值。本文对卵巢癌肿瘤标志物HE4在卵巢癌的诊断、病情评估、治疗效果及预后方面的应用作一综述。
【关键词】肿瘤标志物；卵巢癌诊断；研究进展
引言：肿瘤标志物是本身存在于肿瘤细胞内或由肿瘤细胞产生的一类物质，其在肿瘤细胞与正常细胞上均可表达，但两者有量上的巨大差异，目前主要应用于恶性肿瘤的诊断、疗效的评估、复发及预后的判断。肿瘤标记物主要主要存在于血清及浆膜腔积液中，具有采集简便，创伤小，价格低廉的特点，所以是目前恶性肿瘤诊断研究的热点。卵巢癌（Ｏｖａｒｉ－ａｎＣａｎｃｅｒＯＣ）是常见的妇科恶性肿瘤之一，是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，目前其发病机制尚未完全明确。因卵巢位于盆腔深部通常不易察觉，且疾病早期缺乏特异性的症状、体征，目前尚无有效的检测手段致其早期检出率仅２５％。难以早期发现是其生存率低的主要原因，大约６５％的ＯＣ在首次诊断时已为晚期，ＯＣ的各期５年生存率总体上低于５０％，ＯＣ如能在早期诊断并及时治疗，其５年生存率可升至９０％。卵巢癌恶性程度高，其发生、发展过程复杂，所以选择可用于早期诊断的肿瘤标志物，对卵巢癌的早期诊断及治疗、降低死亡率、改善预后及提高生存质量尤为重要。现将目前用于卵巢癌诊断的肿瘤标记物综述如下。
1 什么是肿瘤标志物
肿瘤标志物通常指细胞癌变过程中所产生的正常细胞缺乏或含量极微的特异性和相对特异性的物质，也有可能是宿主细胞针对癌细胞所产生的正常细胞成分，但在量和质上与正常状态或良性疾病时明显不同。如CA125是一种糖蛋白，广泛存在于间皮细胞组织中，是很重要的卵巢癌相关抗原；如甲胎蛋白AFP，正常情况下在妊娠期由胎儿肝脏和卵黄囊产生，但肝细胞性肝癌（HCC）患者的血清AFP浓度通常升高。它是原发性肝癌最灵敏、最特异的肿瘤标志物。
2 常见肿瘤标记物
2.1 糖类抗原１２５（ＣＡ１２５）
糖类抗原１２５（ＣＡ１２５）即黏蛋白１６，最早由Ｂａｓｔ发现于上皮性卵巢癌，是目前研究最广泛的血清肿瘤标志物之一，其最常见于卵巢上皮性肿瘤，健康人群血清中含量很低。目前临床上常用血清ＣＡ１２５水平＞３５Ｕ／ｍｌ作为判断恶性卵巢肿瘤的临界值。ＣＡ１２５在绝大多数上皮性ＯＣ中是升高的，ＣＡ１２５水平的升高与临床诊断相比常提早１年以上，且ＣＡ１２５水平持续升高表示其预后相对更差。资料表明，对于ＣＡ１２５阳性的ＯＣ患者在治疗３个月后，ＣＡ１２５降至正常者的预后优于ＣＡ２５未恢复正常者。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆针对ＯＣ患者接受初次治疗后其ＣＡ１２５的水平及其变化的研究指出，在接受初次治疗后，ＣＡ１２５以１５Ｕ／ｍｌ为界，ＣＡ１２５低水平者的无瘤进展期及总生存期均较ＣＡ１２５高水平者长，表示初次治疗后ＣＡ１２５水平降至１５Ｕ／ｍｌ以下者其预后相对更好，治疗过程中应定期监测ＣＡ１２５的变化，对于在３５ｋＵ／Ｌ内连续３次升高的情况，应引起足够重视，这可能对部分患者复发的早期诊断具有重要价值。在ＯＣ复发的诊断中，ＣＡ１２５可作为独立危险因素，其升高较临床诊断提早４个月出现。在１／５的ＯＣ中无法检出ＣＡ１２５，但ＣＡ１２５在部分良性妇科疾病（卵巢上皮性良性肿瘤子宫内膜异位症等）、部分消化系统良恶性肿瘤中可升高，甚至在部分生理状态（妊娠、经期）下也可升高，由此可见ＣＡ１２５在早期诊断ＯＣ的敏感性佳，特异性略差且存在一定的假阳性率，故将ＣＡ１２５作为ＯＣ诊断的单一肿瘤标志物具有一定的局限性。
2.2 骨桥蛋白（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ，ＯＰＮ）
骨桥蛋白（ＯＰＮ）是一种骨基质糖蛋白，在正常组织中低表达，在许多肿瘤细胞中高表达并且参与肿瘤细胞的发生、发展、转移等过程。研究显示，ＯＣ与卵巢良性肿瘤相比，ＯＰＮ及ＣＡ１２５均明显增高；在ＯＣ患者中，ＯＰＮ检测的特异性及敏感性均较ＣＡ１２５高，且ＯＣ患者的临床分期越晚、分化程度越低的患者中ＯＰＮ的表达水平越高且ＯＰＮ的表达与ＯＣ的组织学分型无关。文献报道，病人生存期与ＯＰＮ升高呈负相关性，癌灶转移数量与其正相关，即转移灶数量越多，ＯＰＮ浓度越高，病人生存期越短。有研究指出，在ＣＡ１２５阴性的ＯＣ患者组织中均可检出ＯＰＮ的表达。对于ＣＡ１２５阴性的ＯＣ患者联合检测ＯＰＮ，在一定程度上可降低ＯＣ的漏诊率，提高ＯＣ的早期诊断率及诊断的准确性。
2.3 血清HE4对卵巢良、恶性病变的鉴别诊断
血清HE4在卵巢良性疾病中增高并不显著，因而在临床上有助于鉴别CA125升高的良性妇科疾病或炎症等，通过检测健康人、卵巢子宫内膜异位囊肿患者及卵巢癌患者血清CA125及HE4浓度，发现内异症患者血清HE4的平均浓度在正常参考范围内，研究也发现仅3%的内异症患者和10%的盆腔炎患者伴有血清HE4升高，远远少于CA125。的研究纳入卵巢良性病变包括囊腺瘤、子宫内膜异位症、炎症性疾病等，结果显示HE4在各类卵巢良性病变中无显著增高，与CA125相比鉴别卵巢病变良恶性的灵敏度、特异度、阳性及阴性预测值均较高。研究显示在内异症中CA125阳性率为64．6%，而HE4阳性率仅1．5%，鉴别内异症囊肿与卵巢癌的特异度高达91．2%。除内异症，一些良性病变由于症状不典型、血清CA125水平可达到较高水平，使临床上难以鉴别良恶性，报道1例特殊卵巢畸胎瘤患者血清CA125达较高水平而HE4在正常范围内，回顾性分析33例腹膜结核患者，CA125、HE4对鉴别结核与恶性肿瘤的界值分别为563．5U/ml和151．4pmol/L，HE4水平未明显增高。综上所述，HE4对各类卵巢良性病变具有有效的鉴别诊断价值。
结语：
本文主要介绍了针对ＯＣ的常用肿瘤标记物及现阶段研究前沿的相关肿瘤标记物，ＣＡ１２５是目前临床上针对于ＯＣ应用最久的肿瘤标记物，目前ＨＥ４也被广泛应用于临床，ＯＰＮ可作为ＣＡ１２５及ＨＥ４诊断ＯＣ时的补充应用，各肿瘤标记物均有其优缺点，多肿瘤标记物联合应用在ＯＣ诊断时可提高诊断的准确。ｍｉＲＮＡ、ｃｆＤＮＡ、ｃｔＤＮＡ、ＣＴＣ是目前针对于ＯＣ诊断与治疗的研究热点，在提高ＯＣ早期诊断率的同时可指导治疗，实现个体化精准治疗。继续研究肿瘤标志物联合检测的最佳组合在提高卵巢癌的早期诊断、疗效监测、预后评估及靶向治疗等多方面具有重要意义。
参考文献：
［1］秦 雪. 刘鑫丽. 王 欣．等．血清ＣＡ１２５变化与上皮性卵巢癌预后及复发关系研究［Ｊ］．中国实用妇科与产科杂志，２０１６，３２（５）：４７３．
［2］戴 宇 .姚吉龙. 金 平, 等．骨桥蛋白、血管内皮生长因子及基质金属蛋白酶９在上皮性卵巢癌中的表达及相关性［Ｊ］．中国妇幼保健，２０１６，３１（１７）：３６０６．
论文作者:王小雨,王丽丽,赵诗瑶
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2019年2月上第3期
论文发表时间:2019/5/17
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