王艳红 尤丽英（通讯作者）
(昆明医科大学附属甘美医院老年病科 云南 昆明 650100)
【摘要】 近年来，随着生活水平的提高、生活方式及饮食结构的改变、生活及工作压力的增加，脂肪肝的发生率呈明显上升趋势。脂肪肝虽为良性病变，但部分病例可进展为脂肪性肝炎、肝纤维化，甚至肝硬化、肝细胞癌，严重危害生命健康。故早期诊断脂肪肝尤为重要，及时治疗可使发生脂肪变性的肝细胞恢复正常。本文对非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease NAFLD）诊断方法及进展予以综述。
【关键词】 非酒精性脂肪性肝病；诊断
【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）10-0019-02
The diagnosis progress of nonalcoholic fatty liver disease Wang Yanhong, You Liying (corresponding author).
Ganmei Hospital Affiliated to Kunming Medical University. Yunnan Province, Kunming 650100, China
【Abstract】In recent years, with the improvement of living standards, changes in lifestyle and diet structure, life and work pressure increases, the incidence of fatty liver is obviously rising trend. Fatty liver is benign lesions, but some cases can progress to adipose sex hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), even cause serious damage to life and health. In this paper, the progress of nonalcoholic fatty liver disease diagnosis methods and progress.
【Key words】Nonalcoholic fatty liver disease; Diagnosis; Review
脂肪肝是指由各种原因引起的肝细胞内脂肪蓄积过多，脂肪含量超过肝重量(湿重)的5%，或在组织学上超过肝实质30%时，称为脂肪肝[1]，它也被用来作为评判非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的组织细胞学指标。大量实验及研究证实，NAFLD与肥胖、高脂血症及高血压等疾病的发生联系紧密，同时也被视为代谢综合征在肝脏的疾病表现，与遗传易感性、2 型糖尿病及胰岛素抵抗密切相关。据统计，我国在正常人群中，脂肪肝的发生率高达33％，而在糖尿病病人中，其发病率高达75％[2]，并且发病年龄趋向低龄化[3]，该病起病隐匿，故早期诊断脂肪肝、早期干预颇为重要，本文就组织病理学、血清学及影像学三个方面进行文献回顾及总结。
1.肝组织病理活检
肝组织活检仍然是诊断NAFLD的“金标准”，至今仍没有那种诊断方法可以取代。定义轻度：肝脏含脂肪5％～10％或光镜下每单位面积l／3～2／3的肝细胞脂肪变，细胞内空泡少而小．或在中央静脉周围出现大空泡；中度：肝脏含脂肪10％～25％或光镜下每单位面积见2/3以上肝细胞脂肪变，呈弥漫性，空泡大而多；重度：肝脏含脂肪25％～50％或光镜下几乎所有肝细胞均发生脂肪变性[4-5]。但其操作有创，存在出血及感染的风险，且具有高度的取样误差及可重复性差、患者不易于接受、不利于随访等各方面的因素，故不适用于脂肪肝筛查及疗效评估方法。
2.血清生化指标及生物学标记物
患者不明原因的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和 (或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶（γ-GT)持续增高半年以上是诊断NAFLD的常见生化指标异常[6]； 如目前研究较多的还有：甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、胆碱酯酶（CHE）、载脂蛋白（ApoAⅠ、ApoB、ApoCIII），研究表明随着脂肪肝成程度的增加TG、TC、LDL-C、CHE、ApoB、ApoCIII而增加，而HDL-C、ApoAI随之降低[7-9]。但血清学指标仅作为诊断NAFLD的指标之一，通常联合影像学诊断NAFLD。近年来，NAFLD的氧化应激学说及炎症相关学说的提出为寻找NAFLD的生物学标记物提供了方向，NAFLD患者存在血清脂联素的下降及瘦素、TNF-α、IL-1水平的升高[10-12]，有研究报道视黄酸结合蛋白4（retinoic binding protein4 RBP4）的升高是NFALD的独立危险因素[13]。而新近发现的与肝细胞调亡相关的血浆生物标记物细胞角蛋白-18片段（Cytokerantin-18-fragments CK-18）诊断非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的特异性和敏感性分别为99.9%和85.7%，在判断NAFLD严重程度及NASH的诊断方面有重要的临床价值，有望替代肝穿刺活检做出NAFLD的分型诊断[14]。然而，目前各种相关的生物标记物仅见于小样本研究，其临床应用价值尚待进一步大规模前瞻性临床试验评估。
3.影像学检查
影像学检查包括超声、CT及MRI，均在一定程度上定性及定量的诊断脂肪肝。
3.1 超声检查
超声检查作为临床上最普遍、最常用的脂肪肝筛查方法，其影像表现为：(1)肝脏近场回声弥漫性增强,回声强于肾脏; (2)肝内管道结构显示不清; (3)肝脏远场回声逐渐衰减[6]。根据以上影像学特征将脂肪肝分为轻、中、重度，但随着脂肪肝严重程度的降低其诊断的特异性及敏感性均降低。有研究表明，当肝细胞内脂肪浸润程度≥30％时，超声检查的灵敏度可达 80％；而当肝细胞内脂肪含量降为30％时，其灵敏度明显降低[15]，当肝脏脂肪含量从40%降到20%时，超声上显示不出明显变化，不利于疗效观察，且其结果易受主、客观因素制约即同一机器不同操作者、同一操作者不同机器均会给结果带来影响。2003年法国研发的一维A型超声仪器FibroScan利用超声波在脂肪组织中传播出现显著衰减的特征，通过受控衰减参数(Controlled attenuation parameter CAP)能够定量的检测肝脏脂肪含量，这一发明弥补了普通超声不能定量检测肝脏脂肪含量的不足，该发明它通过大量的临床试验数据证实这一点，并得到国内外的广泛认可，但其测量结果易受患者BMI指数过高（BMI≥30）、皮下脂肪过厚（≥3cm）、肝周腹水、肋间隙狭窄等因素的影响而导致误差偏高，甚至检测失败[16]。2013年国内研发的二维B型超声仪器FibroTouch其原理与FibroScan相同，但在原有的基础上增加了具有影像引导定位功能、采用了宽频的探头克服了FibroScan的不足，提高检测的准确性、成功率、检测速度、工作效率，中国作为肝病高发国，开发和推广这样的新技术具有重要的临床意义和广泛的应用前途[17]。近年来出现的在彩色多普勒超声诊断仪中加用带有声触诊组织量化技术(VTQ）的诊断方法也倍受广大研究者青睐，利用声脉冲在肝脏中的剪切波传播速度来反映肝脏脂肪的含量，但目前VTQ在脂肪肝诊断领域的研究刚刚起步，且对呼吸配合不佳的患者测量将出现较大的误差[18]。该检查目前尚未在临床中广泛推广及应用。
3.2 CT影像学检查
肝脏脂肪变性可引起肝脏密度减低，这是CT诊断肝脏脂肪变性的基础。目前研究的主要有：肝/脾CT值、CT阈值、肝内血管相对密度法。(1)肝/脾 CT值之比小于 1.0,其中,肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者为轻度,≤0.7但大于0.5者为中度,≤0.5者为重度脂肪肝[6]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆(2)van Werven等[19]提出以54.2HU为脂肪肝的CT阈值，轻、中、重度脂肪肝的平均CT值分别为52 HU(39～60HU)、27 HU(4～46HU)、10 HU(-6～19HU)。(3）也有研究者提出利用肝脏密度与肝内血管密度相比来判断脂肪变性程度，定义肝组织与肝内血管相比呈等密度为轻度、低于肝血管为中度、明显低于肝血管密度为重度。有研究者利用者三种方法进行了对比，发现用CT值阈值、肝血管相对密度、肝/脾CT值定量诊断的正确率分别是62.7%、93．8％、97.7％[20]。笔者认为将后两种比值法结合应用在脂肪肝的定量诊断中应该具有较高的价值，近年来，多排螺旋CT（multi-slice sprial computed tomography,MSCT）、氙CT（xenon CT）定量检测肝脏脂肪含量取得了一定的成绩，为肝脏脂肪含量定量检测提供了新的技术支持。
3.3 MRI影像学检查
氢质子磁共振波谱成像(proton magnetic resonance spectroscopy，1H—MRS)和梯度回波同／反相位(in-phase/opposed-phase，IP/OP)序列在脂肪肝定量评价中具有重要价值。(1)IP/OP是利用水和脂肪不同的共振频率,通过选择不同的TE值可同时获得水和脂肪的同相位 (IP) 图和反相位(OP)图，通过二者信号强度差值计算出肝脏脂肪变指数。但是测量结果易受脂肪中不同成分的干扰如：铁沉积[21]。(2）1H—MRS为利用1H在不同化合物中产生不同的共振频率磁形成不同的波峰，通过测得水峰和脂质峰下面积的相对比值得到脂质含量的量化值。其敏感度、特异度均较高，目前被认为是无创且定量诊断脂肪肝最佳的影像学检查方法[22]，有研究者将此项技术与肝穿刺活检结果进行对比，研究证明两者具有很好的相关性，被誉为无创定量肝脏脂肪含量的“金标准”，但对于不均匀脂肪肝1H—MRS同肝穿刺活检一样存在取样误差，且1H—MRS检查时间长、获得数据及处理数据比较复杂，且其费用较高，故不作为常规诊断脂肪肝的方法。
4.结论
随着脂肪肝发病率的升高。临床上早期诊断及评估病变程度对指导治疗和判断预后具有越来越重要的意义。目前肝脏组织活检仍然是诊断脂肪肝的“金标准”，但其操作有创性不适用于大规模人群筛查。相关生物学标记物的发现有望替代病理活检区别NASH与单纯脂肪样变，但这些标记物目前仅见于实验研究。目前倍受大家瞩目的脂肪肝的定量诊断成为广大研究者共同的研究方向。目前定量诊断中具有一定限度，如CT具有电离辐射，且其对于脂肪含量较低的患者敏感度明显降低，并且容易受肝脏元素铁、铜、肝糖原、纤维化或者水肿等多方面因素的影响。MRI梯度回波同/反相位及1H—MRS成像为定量诊断脂肪肝准确率最高的诊断方法，但其费用昂贵，不作为常规筛查。近年来，超声定量检测肝脏脂肪含量研究也取得了令人鼓舞的结果，其成本低廉、操作简便、安全无创，为无创定量肝脏脂肪含量开辟了良好的发展前景。
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论文作者:王艳红, 尤丽英（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年4月第10期
论文发表时间:2016/5/16
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