（湖北省孝感市第一人民医院 湖北 孝感 432000）
【中图分类号】R44 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）02-0173-03
肾上腺是机体重要的内分泌器官，其皮质部和髓质部分别可通过不同的内分泌激素异常分泌参与继发性高血压病的发生和进展。原发性醛固酮增多症（Primary aldosteronism, PA）就是其中最常见的一种内分泌性高血压病。近十余年以来，随着血浆醛固酮/肾素活性比值(the aldosterone to renin ratio,ARR)的广泛应用，原发性醛固酮增多症在高血压中的患病率增至5％～15％，在难治性高血压中更是高达20％左右[1]。目前研究表明，肾上腺CT扫描在原发性醛固酮增多症诊断与鉴别诊断中表现出诸多局限性，肾上腺静脉采血(adrenal venous sampling,AVS)送检被认为是原发性醛固酮增多症分型定位的“金标准”[2,3,4]。本文在复习相关文献后对肾上腺静脉采血的基础与临床进行综述，旨在探讨其在原发性醛固酮增多症中的应用价值。
1.原发性醛固酮增多症的诊断进展
曼彻斯特大学的Jerome W Conn教授于1954年4月27日接诊了一位有4年高血压病史的家庭妇女，因其合并7年的反复严重低钾血症，导致肌肉软瘫、手足抽搐等症状，随后被诊断为Conn综合征并给予右侧肾上腺瘤切除术，从而治愈了该患者的高血压病[5]。至60年代中期，Conn教授的研究表明，在高血压病患者中原发性醛固酮增多症的总体发病率至少为7.6%。这在当时引发了激烈争论，多数学者未予赞同。直到今天，仍有部分教科书认为高血压病中原发性醛固酮增多症的比例不足1%。1967年诞生的肾上腺静脉采血带来了原发性醛固酮增多症定位诊断方法的突破性进展，沿用至今，仍然被认为是原发性醛固酮增多症分型定位最为准确的诊断方法。1981年，Hiramatsu和他的同事将原发性醛固酮增多症的筛查指标—醛固酮/肾素比值引入临床，他们的研究表明高血压患者中约2.6%由醛固酮分泌增多导致了醛固酮瘤所致。由于当时只是在131I核素扫描或CT检查有阳性结果后方才进行筛查，这个数据也是相对保守的。显然，其也遗漏了双侧增生及部分微腺瘤的患者。即便如此，醛固酮/肾素比值仍然是临床筛查原发性醛固酮增多症的最常用指标。国外研究表明血浆醛固酮/肾素活性比值切点定为25时可以筛查出绝大多数原发性醛固酮增多症患者[6]。国内瑞金医院对原发性醛固酮增多症患者的回顾性分析发现，将血浆醛固酮/肾素活性比值切点定为30时，具有较高的特异性和敏感性。目前，众多的研究证实了Conn教授最初的论断，原发性醛固酮增多症在高血压中的患病率可能在5％～15％水平，醛固酮瘤的患病率为4.8%[7]。而且，低钾血症也不再是诊断原发性醛固酮增多症的必备指标，相当部分原发性醛固酮增多症患者血钾处于正常水平。目前的常规筛查指征包括：1）除外其他继发性原因的难治性高血压；2）自发性低血钾、或伴原因不明的中重度低血钾、或应用利尿剂后发生严重低血钾，停药4周后或大量补钾仍难以纠正；3）伴肾上腺偶发瘤；4）直系亲属早发高血压或早发脑卒中；5）全部原发性醛固酮增多症患者中存在高血压的一级亲属。2008年，欧洲内分泌学会、欧洲高血压学会、国际高血压学会和日本高血压学会共同组织制订的《原发性醛固酮增多症临床诊疗指南》建议所有血浆醛固酮/肾素活性比值阳性患者均需选择生理盐水试验、口服高钠负荷试验、氟氢可的松抑制试验和卡托普利试验中的任何一项以确诊或排除原发性醛固酮增多症[1]。
2.肾上腺静脉采血与肾上腺CT扫描在原发性醛固酮增多症诊断中的比较优势
肾上腺静脉采血送检与肾上腺CT扫描是原发性醛固酮增多症分型定位的最常用手段[4]。肾上腺CT扫描对原发性醛固酮增多症分型定位存在一定局限性。首先，肾上腺CT检测原发性醛固酮增多症的敏感度和特异性较低，有研究表明其对原发性醛固酮增多症诊断的敏感性为76％，特异性为70％，准确度为69％；其次，原发性醛固酮增多症以<lcm居多，约占47％，而肾上腺CT扫描对小于5mm的微小腺瘤极其容易遗漏；另外，基于Princess Alexandra医院的经验，在肾上腺腺瘤切除治愈的原发性醛固酮增多症患者中，肾上腺CT有占位病变的不到一半，亦即相当部分原发性醛固酮增多症患者肾上腺并无明显影像学可见的增生表现；再者，CT难以区分无功能腺瘤与醛固酮分泌腺瘤：2％～10％的成年人在腹部影像学检查时偶尔发现肾上腺有肿瘤，但它们大多为无功能瘤，亦即肾上腺有占位病变合并血浆醛固酮/肾素活性比值增高者不一定全为醛固酮分泌腺瘤，可能是无功能肿瘤。Kempers等[8]源于38个临床研究、基于950名原发性醛固酮增多症患者的研究也证实，包括肾上腺CT在内的影像学资料并不能准确判断过度分泌的醛固酮来源。但是肾上腺CT扫描也有其潜在的临床价值，包括：1）初步筛查出需要进一步行肾上腺静脉采血的患者。通常认为三类患者需要进一步行肾上腺静脉采血检查：年龄大于40岁，CT提示肾上腺单侧孤立结节，肾上腺肢体宽度3～5mm，对侧正常者；CT提示肾上腺无结节或多发结节，肾上腺肢体宽度小于5mm者；CT提示双侧肾上腺增生，并且经内科治疗无好转者。2）评估肿块的大小和性质：除非有特征性的淋巴瘤、转移瘤等表现，如若病灶大于2.5～4cm应首先考虑恶性肿瘤的可能性。3）肾上腺CT扫描有助于显示肾上腺静脉的影像学解剖位置，提高肾上腺静脉采血的成功率及缩短手术时间。肾上腺静脉采血送检的优势在于其特异性和敏感度均较高。多数研究表明其准确性、特异性均达90％以上，被誉为原发性醛固酮增多症分型定位的“金标准”[9]。
3.肾上腺静脉采血的适应症及基本原理
当前肾上腺静脉采血的适应症包括四类[5]:1) 原发性醛固酮增多症的分型定位；2）生化检测阳性，但缺乏影像学支持而高度怀疑嗜铬细胞瘤诊断）；3）伴有肾上腺增生的库兴氏综合症；4）男性化肿瘤或雄性激素过度分泌综合征。其中，肾上腺静脉采血在原发性醛固酮增多症的分型定位中的应用最为广泛，也最被推崇。原发性醛固酮增多症高血压发病率研究（PAPY）显示，新确诊的高血压患者中的原发性醛固酮增多症患病率为11.2%。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Lorena等[2]对609例高血压患者的筛查研究也表明，在1、2、3级高血压患者中，原发性醛固酮增多症的患病率分别达1.99%、8.02%和13.2%。醛固酮不适当分泌是导致心室重构、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素。与原发性高血压导致的继发性醛固酮增多症相比，原发性醛固酮增多症患者的心、肾等高血压靶器官的损害更为严重，因而早期诊断原发性醛固酮增多症至关重要[10,11]。原发性醛固酮增多症亚型众多，其中以单侧结节性肾上腺增生(Unilateral nodular adrenal hyperplasia, UNAH)或醛固酮瘤(aldosterone-producing adenomas,APA)、双侧肾上腺增生(Bilateral adrenal hyperplasia，BHS)或特发性醛固酮增多症（Idiopathic Hyperaldosteronism，IHA）最为常见。单侧结节性肾上腺增生或醛固酮瘤给予早期手术治疗后高血压大多得到显著改善甚至达到治愈；双侧肾上腺增生或特发性醛固酮增多症多需采用以醛固酮受体拮抗剂为主的长期口服药物治疗。鉴于两者的治疗方案大相径庭，其鉴别诊断就显得尤为重要。与此同时，由于部分原发性醛固酮增多症病人的血浆醛固酮水平升高和原发性高血压病所导致的继发性醛固酮增多症有重叠，因此，仅用外周血醛固酮水平检测、醛固酮/肾素比值及体位试验等作为筛选试验和鉴别诊断依据显然不够。肾上腺静脉采血通过术中需要快速测定皮质醇，判断采血部位的准确性；通过术后同时测定采血样本中醛固酮和皮质醇的水平，最终判断肾上腺静脉采血结果是否可信，其中主要是观察与醛固酮同步测定的肾上腺静脉与外周血中皮质醇浓度的比值。通常认为，单侧肾上腺增生时由于患侧病变的抑制效应使得其醛固酮水平及血浆醛固酮/肾素活性比值比值明显高于健侧，健侧低于醛固酮水平低于外周血，提示单侧分泌；而双侧肾上腺增生时表现为双侧醛固酮水平及血浆醛固酮/肾素活性比值高于外周，提示双侧分泌[5]。
4.肾上腺静脉采血的标准化操作规程
4.1 术前准备[1]
停服β受体阻滞剂、双氢吡啶类CCB、ACEI、ARB至少2周；停服利尿剂至少4周，停服螺内酯及依普利酮至少6周；对于血压较高不能停药者，可换用对血浆醛固酮/肾素活性比值影响较小的降压药，如α-阻滞剂和/或维拉帕米缓释片；建议在立位2小时后的固定时间段(早晨9～10时)进行操作；通常认为低血钾可以抑制醛固酮分泌，也可能造成肾上腺静脉与外周血中醛固酮比值缩小，同时低血钾在手术操作过程中增加心血管功能异常的风险，所以肾上腺静脉采血术前应纠正血钾水平到正常或接近正常水平；肾上腺CT扫描可以识别半数患者右肾上腺静脉，如CT上未能识别，肾上腺中央可视作为潜在的肾上腺静脉位置。因此，术者在操作前需充分复习患者的肾上腺CT影像资料。
4.2 促肾上腺皮质激素刺激试验
肾上腺激素呈脉冲式分泌，有分泌的高峰期和平台期，不同时期其测定值不尽相同。因此，既往学者认为促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验可以促进醛固酮的释放。但晚近的研究表明，ACTH刺激试验，不一定能提高诊断的敏感性，不仅增加手术的复杂性，而且可能导致误判，即增加双侧增生病变的诊断率，减少单侧增生的诊断率，因此，大多学者已基本放弃肾上腺静脉采血前的ACTH刺激试验[12]。
4.3 基本操作过程
从右股静脉或双侧股静脉穿刺插管，寻找肾上腺静脉的开口，将5或5.5F带单独侧孔Cobra’s导管直接插至双侧肾上腺静脉内，注射小剂量造影剂(1～2ml)确定位置，然后每侧抽取一定量的血样做激素测定，同时抽取外周血样，通过分析血液样本中醛固酮和皮质醇水平的差值，判定肾上腺插管的成功与否和双侧肾上腺醛固酮分泌的差别。术中对比剂注射时务必缓慢少量，以防止血样稀释剂腺体内静脉破裂的发生；抽取血样时遵循“温和、间歇、缓慢、足量”抽取的原则，必要时注射器内保持少量空气以降低负压或让其自行流出，以防止导管周围血管塌陷而导致取样不足。取样完过程中切忌标本混淆，取样成功后续尽快送检[5，13]。
4.4 结果分析
不同的肾上腺静脉采血技术，使得其结果分析的方法和诊断标准有较大差异[13]。通常认为肾上腺静脉采血的结果分析分为两个步骤。第一步，即判断肾上腺静脉插管是否成功。皮质醇肾上腺静脉/皮质醇外周静脉大于或等于3时，可以确定导管位置准确，取血样本可靠；皮质醇肾上腺静脉/皮质醇外周静脉比值介于2和3之间者，需结合第二步的结果判断；皮质醇肾上腺静脉/皮质醇外周静脉小于2时，取血样本可靠性不足。目前的多数研究建议术中即进行快速的皮质醇检测，以及时调整导管位置，提高样本的抽取成功率[14]。第二步，即确认是否存在肾上腺异常分泌。醛固酮肾上腺静脉/醛固酮肾上腺静脉与醛固酮外周静脉/醛固酮外周静脉的比值大于或等于2时，可以确认该侧肾上腺异常分泌醛固酮。如若双侧血标本的检验值均高于2，考虑存在双侧肾上腺异常分泌醛固酮的可能。晚近的研究表明，单侧肾上腺增生时存在患侧对健侧激素分泌的抑制效应，而双侧肾上腺增生时这种抑制效应消失[15]。
【参考文献】
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论文作者:肖光明,徐朝晖,李亚洲
论文发表刊物:《医药前沿》2017年1月第2期
论文发表时间:2017/2/7
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