（广西壮族自治区南溪山医院儿科 广西 桂林 541002）
【摘要】 目的：观察布地奈德混悬液对减少毛细支气管炎（毛支）后哮喘发病率的作用和安全性。方法：将60例具有特应性体质的急性毛支临床缓解后患儿随机分成干预组和对照组各30例，干预组雾化吸入布地奈德混悬液250μg/次，1次/d，疗程6个月治疗，对照组不用任何药物治疗，观察至1年时两组患儿哮喘的发病率、喘息发生情况以及干预治疗后血清总IgE的变化，同时观察干预方法对血清碱性磷酸酶（ALP）、钙（Ca2+）、磷（P3－）和对生长的影响，以及药物的局部副作用。结果：（1）随访观察至1年时，干预组哮喘发病率明显下降(P<0.05)，发生喘息的病例数明显减少 (P<0.05)，喘息发作≥3次的病例数明显减少 (P<0.05)，喘息发作天数明显减少 (P<0.05)，首次喘息复发时间推迟(P<0.01)；(2）干预组治疗后血清总IgE明显低于同组治疗前及对照组随访至0.5年时 (P均<0.01)，治疗前、后两组间血清ALP、Ca2+、P3－水平比较无显著性差异(P>0.05)；（3）干预组治疗后身高增长速度（GV）和体重增长速度（WV）和对照组比较有显著性差异(P<0.05)；（4）观察过程中未发现药物局部副作用。结论：具有明显特应性体质的急性毛支临床缓解后患儿早期雾化吸入布地奈德混悬液250μg/d，疗程6个月进行哮喘干预治疗，可明显降低哮喘的发病率，而且安全。
【关键词】布地奈德混悬液；毛细支气管炎；哮喘；发病率；安全性
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）08-0109-03
婴幼儿首次患毛细支气管炎（毛支）经临床治疗后急性期痊愈，其中部分患儿在其后不久反复发生喘息并最终演变为哮喘，因此在婴幼儿首次患毛支后即采取有效的干预措施来阻止喘息的反复发生，减少哮喘的发病率具有重要意义。我院儿科自2010年12月至2013年6月对30例毛支患儿在急性期临床痊愈后早期采用布地奈德混悬液雾化吸入治疗，并随访观察1年，观察能否减少喘息反复发生、降低哮喘的发病率，并观察干预方法的安全性，现总结报告如下。
1.资料和方法
1.1 一般资料
从我院儿科住院的急性毛支患儿中，筛选出具有特应性体质者60例，其中男34例，女26例，年龄2～10个月。毛支的诊断标准参照《诸福棠实用儿科学》[1]。特应性体质诊断指标：血清总IgE增高，个人有湿疹等过敏性疾病史和（或）一级亲属有过敏性疾病史[2]。全部病例均为首次患毛支，呼吸道合胞病毒（RSV）检测均为阳性，既往无喘息疾病史，并除外早产、先天性心脏病、结核感染、支气管异物、先天性喉喘鸣、内分泌及骨骼系统疾病等。随机分为干预组和对照组各30例：干预组男18例，女12例，平均年龄5.87±2.41月；对照男16例，女14例，平均年龄6.23±2.63月。两组急性期综合治疗相同，两组间病例数、性别、年龄、临床表现等经统计学检验无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
1.2 方法
干预组自急性期临床痊愈后立即用医用空气压缩机（斯莱达医疗用品有限公司，型号：EM99-002）雾化吸入布地奈德混悬液(阿斯利康制药有限公司生产)250μg/次，1次/d，疗程6个月，对照组不用任何药物治疗。两组患儿喘息再次发作治疗同急性期，观察期间常规口服钙剂和维生素D制剂。全部患儿出院后由我科每月进行门诊或电话随访，时间1年，并观察以下临床指标：（1）观察喘息发生的例数、次数，喘息发作时间，首次喘息复发时间和哮喘的发病率；（2）分别在干预治疗前后检测以下指标（干预组为干预治疗前2d内和疗程结束后2d内，对照组为急性期临床痊愈后2d内和随访至0.5年。）：测定干预治疗前后血清总IgE水平（正常IgE≤150U/ml，酶联免疫吸附法，ELISA法，试剂盒购于美国Chemux Bioscience公司）、血清碱性磷酸酶（ALP）、钙（Ca2+）、磷（P3－）；测量身高、体重(用同一测量器)，并计算身高增长速度（growth velocity，GV）和体重增长速度（weight velocity，WV）；（3）观察药物的局部副作用。以哮喘发病率作为判定疗效标准，哮喘的诊断标准参照文献[3]。
1.3 统计学处理
计量资料采用(χ-±S)表示，组间比较采用卡方检验、t检验，统计学处理采用SPSS11.5forWindows统计软件完成。
2.结果
2.1 随访至1年时两组患儿哮喘发病率比较见表1。
干预组随访至1年时发生哮喘4例(13.3%)，对照组12例（40.0%），两组哮喘发病率比较有显著性差异(P<0.05)。
表1 两组患儿哮喘发病率比较 n（%）
组别 n 发展为哮喘例数未发展为哮喘例数
干预组30 4(13.3) 26(86.7)
对照组3012(40.0) 18(60.0)
χ2=5.455，P=0.020
2.2 随访至1年时两组患儿喘息发生情况见表2。
干预组随访至1年时共有20例（66.7%）发生喘息，对照组有27例（90.0%）发生喘息，两组比较有显著性差异(P<0.05)。干预组喘息发作≥3次5例(16.6%)，对照组为18例(60.0%)，两组比较有显著性差异（P<0.05)。干预组喘息发作时间为58.32±17.15d，对照组为72.13±16.22d，两组比较有显著性差异（P<0.05)。干预组平均首次喘息复发时间为47.50±14.16d，对照组为75.80±15.67d，两组比较有非常显著性差异(P<0.01)。
表2 两组患儿喘息发生情况比较
2.3 两组患儿血清总IgE、 ALP、Ca2+、P3－水平见表3。
治疗前两组IgE比较无显著性差异(P>0.05)；干预组治疗后IgE明显低于同组治疗前及对照组随访至0.5年时(P均<0.01)；对照组治疗前与随访至0.5年时IgE比较无显著性差异(P>0.05)。治疗前、后两组间血清ALP、Ca2+、P3－水平比较无显著性差异(P>0.05)。
1.干预组治疗后血清总IgE与同组治疗前比较t＝15.193，P＝0.000；
2.对照组随访至半年时血清总IgE与同组治疗前比较t＝0.689，P＝0.276。
2.4 两组患儿身高、体重、GV和WV比较见表4。
治疗前、后两组身高和体重比较无显著性差异(P>0.05)，干预组治疗后GV和WV和对照组比较有显著性差异(P<0.05) 。
2.5 药物局部副作用。
本组观察过程中未发现鹅口疮、声音嘶哑等与布地奈德混悬液相关的药物局部副作用。
3.讨论
毛支是婴幼儿时期常见的急性下呼吸道感染性疾病，为感染性变态反应性炎症。婴幼儿首次患毛支经临床治疗后急性期痊愈，其中部分患儿在其后不久反复发生喘息并有1/3左右演变为哮喘[4]，而有特应性体质或过敏性疾病家族史者，哮喘患病率可达65%～75%[5，6]。本文对照组完成随访至1年时30例中发生哮喘12例（40.0%），显著高于小儿自然哮喘发病率(0.25%～4.63%)[7]，进一步说明具有明显特应体质的毛支患儿是易患哮喘的高危人群。
多项研究表明毛支与哮喘之间存在密切关系，毛支的喘息实际上是哮喘的第一次发作，以后的复发性喘息发展为哮喘[6]，毛支实际上是哮喘在婴幼儿中的一种特殊或早期表现[8]。毛支与哮喘存在相同或相似的免疫学发病机制，毛支的本质特征是炎性细胞、细胞因子和炎症递质引起的气道炎症、气道高反应性[9]；Th1∕Th2细胞及细胞因子的比例失衡在毛支发病过程中发挥着重要作用，患儿体内呈Th2类细胞因子强势状态，导致B淋巴细胞产生IgE增加[10]，后者与患者出现和哮喘相似的临床表现并可发展为哮喘有关。具有特应性体质的RSV感染毛支患儿的炎症程度更重，炎症持续时间更长，更易发生反复喘息[11]；特应性体质是引起气道高反应性最终导致哮喘的重要危险因素[8]；具有特应性体质的毛支患儿体内炎症变化与哮喘相似，因此具有向哮喘转化的趋势[12]。我国2011年版及2014年修订版的“糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识”均指出[13，14]：婴幼儿喘息缓解期（毛支急性发作期后），患儿年龄<3岁，但预测可能发展成哮喘的高危儿，需尽量争取长期布地奈德混悬液的雾化吸入。以上理论为具有特应性体质的毛支患儿急性发作期后雾化吸入糖皮质激素进行临床干预奠定了基础。
吸入布地奈德可降低IgE水平，抑制呼吸道变应性炎症反应，使呼吸道反应性下降，改变Th1∕Th2功能紊乱，预防日后哮喘的发生[9]。本研究显示，具有血清总IgE升高的特应性体质婴儿，在首次患毛支急性期临床痊愈后立即采用医用空气压缩机雾化吸入布地奈德混悬液250μg/次，1次/d，疗程6个月进行干预治疗，随访观察至1年时，哮喘发病率明显下降(P<0.05)，发生喘息的病例数明显减少 (P<0.05)，喘息发作≥3次的病例数明显减少 (P<0.05)，喘息发作天数明显减少 (P<0.05)，并可推迟首次喘息复发时间(P<0.01)。特应性体质患儿血IgE水平较健康人可能高出许多，易于形成由变态反应参与的慢性呼吸道炎症反应[8]。本研究对照组观察过程中血清总IgE水平无明显变化，提示特应性体质明显的毛支患儿气道高反应性可能持续存在，干预组随访观察至0.5年疗程结束时血清总IgE水平较对照组及同组治疗前明显降低(P均<0.01)，表明毛支患儿随着体内IgE水平的下降，日后发生反复喘息和哮喘的危险性亦明显减少。
吸入糖皮质激素是控制反复喘息及哮喘急性发作的首选，也是目前最有效的长期预防药物，可以减少反复喘息的发作次数及发作时的严重程度[15]。长期应用吸入性糖皮质激素（ICS）的安全性是临床医师和家长共同关注的，也是影响患儿长期吸入治疗的关键因素，目前大量研究认为长期吸入中小剂量ICS对患儿下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)功能、身高、骨骼等几乎无不良影响[16]。本研究干预组治疗后随访至0.5年时身高和体重与对照组比较无显著性差异(P>0.05)，干预组治疗后GV和WV优于对照组(P>0.05)，说明婴幼儿生长未受影响，而对照组由于反复喘息发作，可能影响患儿生长。本研究干预组治疗后血清ALP、Ca2+、P3－水平与对照组比较无显著性差异 (P>0.05) ，说明吸入治疗不影响婴幼儿钙磷代谢稳态。ICS还有声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染等局部不良反应[3]，本研究在观察过程中未发现上述与布地奈德混悬液相关的药物局部副作用。
毛支已成为影响婴幼儿健康的重要课题，对特应体质明显、血清总IgE升高的婴幼儿可提示为毛支后易患哮喘的高危人群，建议尽早吸入布地奈德混悬液250μg/d，疗程6个月进行干预治疗，以降低血清总IgE水平，减少日后发生反复喘息和哮喘的危险性，而且此治疗方法不影响患儿的生长和钙、磷代谢，未发现激素的局部副作用。本研究为更好推广毛支后的ICS局部吸入防治哮喘提供了有力的临床依据，解除人们对吸入ICS治疗的恐惧心理。
【参考文献】
[1] 胡亚美，江载芳主编.诸福棠实用儿科学（上册）[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2002.1199-1201.
[2] 中华医学会儿科学分会免疫学组.婴儿过敏性疾病预防、诊断和治疗专家共识[J].中华儿科杂志，2009，47（11）：835-838.
[3] 中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J].中华儿科杂志，2008，46（10）：745-753.
[4] 张国辉，吴福玲.Th17与毛细支气管炎的研究进展[J].国际儿科学杂志，2013，40（1）：18-21.
[5] 朱丽丽，李昌崇. 毛细支气管炎演变为哮喘的相关因素研究[J].国际儿科学杂志，2012，39（3）：298-303.
[6] 陈坤华.毛细支气管炎后吸入激素干预治疗与哮喘相关研究[J].临床儿科杂志，2003，21（8）：506-507.
[7] 陈育智.中国儿童哮喘防治近况[J].中华儿科杂志，2004，42（2）：81-82.
[8] 王 莹，尚云晓. 婴幼儿早期生活方式对急性毛细支气管炎发展为哮喘的影响[J].国际儿科学杂志，2011，38（1）：88-90.
[9] 左艳芳，张 丽，张 静，等.毛细支气管炎与哮喘的关系研究进展[J].中国综合临床，2014，30（6）：669-672.
[10] 张秀秀，曲书强.毛细支气管炎发病中细胞因子作用的研究进展[J].国际免疫学杂志，2011，34（6）：365-367.
[11] 陈啸洪，周国忠，夏 云，等.特应性体质毛细支气管炎患儿血浆肾上腺髓质素及尾加压素Ⅱ水平变化的临床意义[J].中国全科医学，2009，12（5）：366-368.
[12] 张艳丽，王秀芳，雷瑞瑞，等.哮喘、毛细支气管炎患儿外周血MDSCs、IL-10和IL-12水平及意义[J].西安交通大学学报（医学版），2013，34（4）：503-507，550.
[13] 申坤玲，邓力，李云珠，等. 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版）[J].临床儿科杂志，2014，32（6）:504-511.
[14] 申坤玲，李云珠，李昌崇，等. 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识[J].临床儿科杂志，2011，29（1）：86-91.
[15] 魏 琳，张玉娥，金惠娣，等. 反复喘息患儿1035例随访分析[J].临床儿科杂志，2014，32（6）：532-535.
[16] 赵德育，秦厚兵.支气管哮喘患儿长期吸入糖皮质激素的安全性研究进展与对策[J].中国实用儿科临床杂志，2013，28（4）：249-251.
科研结题论文
广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课题
合同号：E2007040
科研题目：小剂量糖皮质激素吸入干预毛细支气管炎后哮喘的研究
论文作者:姚臻,莫炜明,赵善和,李欣辉
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第8期供稿
论文发表时间:2015/7/2
标签：哮喘论文; 患儿论文; 血清论文; 对照组论文; 儿科论文; 两组论文; 发病率论文; 《医药前沿》2015年第8期供稿论文;