（柳州市人民医院肿瘤内科 广西 柳州 545000）
【摘要】随着人类疾病复杂程度的不断增加，在治疗肿瘤患者时需要进行反复多次诊断和研究，力求寻找到更合理，临床效果最佳的治疗方案，全面改善患者预后，提升生活质量。现代医学的快速发展，也推动了肿瘤临床研究，特别表现在晚期非小细胞肺癌靶向治疗上，已经出现了较多新型治疗方案，经临床实践验证可靠性和安全性，本文主要探讨分析晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展，希望能够对相关人员起到参考性价值。
【关键词】晚期；非小细胞肺癌；靶向治疗；研究进展
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）23-0106-02
在机体各个肿瘤疾病当中，肺癌发病率比较高，预后差，并且早期发现难度大，确诊时大部分患者已经处于癌症晚期。对于晚期非小细胞肺癌患者长期都是采用化疗治疗干预，并且以铂类药物为主的化疗属于标准方案。随着传统化疗方案的福作用逐渐严重，并且没有取得突破性进展[1]。在临床治疗当中开始应用吉非替尼以及表面因子受体络氨酸激酶抑制剂等治疗非小细胞肺癌患者，并且医学界开始热烈讨论非小细胞分子的靶向治疗手段。
1.表皮生长因子受体
1.1 作用机制
表皮生长因子受体是细胞膜表面的糖蛋白受体，其属于原癌基因C-erb1表达的产物，具备络氨酸激酶活性。在上皮，神经源性组织以及间质当中EGFR都有表达，是EGFR的细胞胞外区域和肿瘤坏死因子以及配体表皮生长因子结合之后，会出现生物反应。在细胞增殖，分化，生存以及转移分化当中占据重要位置。在细胞膜上EGFR是以单体形式存在，单体无活性，其配体结合之后会对构象造成改变作用。受体自身形成同源二聚体会形成异源二聚体，对酪氨酸激酶产生激活影响，发生转磷酸化和自身磷酸化作用，形成PEGFR，继而对下游联酶促信号转导通路起到激活作用，将信号传递到细胞核内，介导肿瘤细胞增殖分化，侵袭，对细胞凋亡起到抑制作用[2]。按照相关研究可以看出，在人类多种肿瘤当中EGFR均会出现异常表达现象，这就说明EGFR信号转导通路的活化属于肿瘤发生机制。
1.2 EGFR-TKIs
吉非替尼/厄罗替尼属于一种可逆性络氨酸激酶抑制剂，能够有效结合EGFR-TKIs催化区域上的Mg-ATP位点，能够对EGFR的细胞信号传导通路起到阻断作用，并且对肿瘤细胞增殖，生长以及迁移等起到抑制作用。按照相关研究报道显示，在EGFR敏感群体当中，相比于卡珀联合紫杉醇治疗方式，吉非替尼能够使疾病脏无进展生存，这样就加强了吉非替尼在临床上的治疗晚期非小细胞肺癌患者的地位[3]。还有部分研究结果也能够证实吉非替尼/厄罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床效果，对于EGFR敏感患者来说，应用吉非替尼/厄罗替尼治疗干预能够显著增加患者生存期。相比于原先的化疗方案来说，吉非替尼/厄罗替尼能够显著加长疾病无进展生存期。
在治疗晚期非小细胞肺癌患者时应用TKI药物具有显著效果，然而在治疗后9个月以后会导致患者出现耐药性问题，这样就表示肿瘤处于持续发展阶段。按照相关研究表示，患者出现继发性耐药性主要是由于络氨酸激酶20外显子的T790M点突变存在相关性能，当产生基因突变情况之后，会显著增加络氨酸激酶受体和腺嘌呤核苷三磷酸的结合力，由于EGFR-TKI的腺嘌呤核苷三磷酸结合能力较弱，因此如果存在EGFR-TKI，将会使络氨酸激酶受体和腺嘌呤核苷三磷酸持续结合，对肿瘤的信号传导无法起到有效阻断作用。
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2.间变性淋巴瘤激酶
2.1 EML4-ALK基因融合
EML4和ALK基因都位于2号染色体，如果在染色体上分离棘皮类微管相关样蛋白-4基因并且将其插入到间变性淋巴瘤激酶基因的20外显子上，这样就会形成EML4-ALK基因融合。间变性淋巴瘤激酶的作用主要是对细胞增殖和凋亡起到调节和控制作用，在非小细胞肺癌患者当中，EML4-ALK基因融合的发生率为4%左右，并且EML4-ALK基因融合好发于不吸烟的年轻男性患者当中。通常情况下，不会既存在EGFR突变基因型又存在EML4-ALK基因[4]。
2.2 间变性淋巴瘤激酶抑制剂
ROSI、间变性淋巴瘤激酶以及c-Met常常以克唑替尼作为靶点，该药物主要是结合间变性淋巴瘤激酶，并且能够度间变性淋巴瘤激酶与腺嘌呤核苷三磷酸的结合起到阻断作用。在克唑替尼的首次临床试验当中可以看出，克唑替尼的缓解率能够达到59.74%，患者疾病无进展生存率能够达到10个月左右。基于以上方面，克唑替尼在非小细胞肺癌患者的靶向治疗已经成为优先治疗方案。
在间变性淋巴瘤激酶基因阳性患者当中，克唑替尼能够显示出显著效果，然而长期使用该种药物会导致患者出现耐药性，其发生机制表现在以下方面：第一，肿瘤细胞异质性会产生新的信号传导通路，此时细胞不再借助间变性淋巴瘤激酶通路；第二，间变性淋巴瘤激酶基因产生扩增或者新的突变情况；第三，肿瘤细胞发生新的基因突变情况。在处理耐药问题时可以使用新的间变性淋巴瘤激酶抑制剂，包括艾乐替尼和色瑞替尼。相比于克唑替尼来说，新的间变性淋巴瘤激酶抑制剂具有较高的敏感性和特异性，能够透过血脑屏障。按照试验结果可以看出，患者在使用间变性淋巴瘤激酶抑制剂之后若产生耐药性，则可以应用新的间变性淋巴瘤激酶抑制剂。
3.血管内皮生长因子
3.1 作用机制
血管内皮生长因子是由巨噬细胞和肿瘤细胞分泌而成，有效作用于肿瘤血管生长过程中。按照相关研究报道显示，肿瘤直径超过2mm，生长和存活则需要丰富的血供。血管内皮生长因子表达会促进肿瘤血管生长，肿瘤会相应促进血管内皮生长因子血管内皮生长因子表达，加快肿瘤血管生长。
3.2 血管内皮生长因子抑制剂
对于血管内皮生长因子靶点治疗来说贝伐珠单抗属于首个治疗药物，属于单克隆IgG抗体。在一项关于晚期非小细胞肺癌患者治疗研究当中，将患者随机分为联合组和化疗组，两组患者均采用紫杉醇联合卡铂治疗，在治疗一段时间之后，给予联合组患者贝伐珠维持治疗。按照研究结果显示，联合治疗患者中位无进展生存期显著高于化疗组患者，并且能够提升中位生存期。其次，相比于多西紫杉醇来说，小分子EGFR-TKI尼达尼布、血管内皮生长因子抑制剂雷莫芦单抗联合多西紫杉醇能够从根本上提升患者总生存率和疾病无进展生存期。我国食品药品监督管理局已经批准将贝伐珠单抗联合细胞毒药物治疗方案，并且具有显著临床效果，因此将以上联合治疗方式作为晚期非小细胞肺癌患者的优选治疗方案。
4.结束语
综上所述，近些年关于晚期非小细胞肺癌患者的靶向治疗研究比较多，大部分都是围绕表皮生长因子受体、间变性淋巴瘤激酶和血管内皮生长因子等展开研究和讨论，并且取得了显著进展。通过此次研究能够看出，部分靶向治疗药物临床效果显著，但是还有一部分药物存在不足之处，因此需要深入分析药物耐药机制，并且早日研究出新的替代药物，全面延长晚期非小细胞肺癌患者疾病无进展生存时间。
【参考文献】
[1]黄麒霖,顾昊煜,陈菊祥,等.间变性淋巴瘤激酶基因阳性的晚期非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2018,25(04):431-436.
[2]王永民.培美曲塞治疗化疗和靶向治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者疗效与安全性观察[J].中国现代医药杂志,2017,19(12):79-82.
[3]谢占强,余丽双,程可洛,等.对比吉非替尼和埃克替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果[J].齐齐哈尔医学院学报,2017,38(23):2761-2762.
[4]马丽娜,王美清,崔荣龙,等.重组人血管内皮抑制素靶向治疗联合DP化疗在晚期非小细胞肺癌患者中的效果研究[J].检验医学与临床,2017,14(23):3492-3494.
[5]刘丹萍.血清肿瘤标志物预测晚期非小细胞肺癌靶向治疗疗效的临床价值[J].当代医学,2017,23(31):33-35.
论文作者:朱州
论文发表刊物:《医药前沿》2018年8月第23期
论文发表时间:2018/8/31
标签：激酶论文; 细胞论文; 患者论文; 肺癌论文; 淋巴瘤论文; 晚期论文; 靶向论文; 《医药前沿》2018年8月第23期论文;