（黑龙江农垦建三江人民医院；156300）
【摘要】内质网（ER）是一种膜系统和其围成的腔之间形成的互通的网状结构，ER对外部环境变化十分敏感，许多因素都可诱导触发内质网应激（ERS）。ERS和帕金森病（PD）之间的联系已经被模型实验和临床研究证实，PD发病时黑质致密部多巴胺神经元主要成分Lewy小体、PD相关基因Parkin、具有泛素酶活性的蛋白HRD1都与ERS有关。而基于6-OH-DA、鱼鳞酮等各细胞系的PD模型均发现ERS的参与，表明ERS与PD发生和发展的密切相关。
【关键词】内质网应激；帕金森病；发生；发展过程
【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-9753（2018）12-0215-01
PD又名震颤麻痹，是一种复杂性神经系统疾病。PD病人伴有经典的帕金森氏病特有运动症状如动作徐缓、静止性颤动、姿态不稳等。PD多见于中老年人，发病早期黑质致密部多巴胺神经元的严重丢失，残余多巴胺神经元主要成分Lewy小体。关于PD的发生机制仍未明确，但医学界普遍认为与年龄、环境、遗传等因素的共同作用有关。许多研究人员围绕PD的发生及发展病理特正在进行研究，发现ERS在PD发病过程中起到重要作用，本文此展开综述。
一、ERS
1、ER的含义与功能
ER是一种膜系统和其围成的腔之间形成的互通的网状结构，是真核细胞重要的细胞器。ER的体积占据＞10%的细胞体积，除核酸之外ER是真核细胞重要生物大分子的合成基地。ER的功能包括蛋白质信号肽、脂质、胆固醇合成，钙离子储存、释放正确折叠蛋白质。
2、ERS
ER控制着蛋白质的质量且肩负维持蛋白质正常功能的重任，正确行使功能需要依赖网腔内的各种因素，如钙离子浓度、氧供给等。研究人员指出，ER对外部环境变化十分敏感，许多因素都可诱导形成ERS1[1]。如蛋白质为折叠、突变、错误折叠、氧不足、高糖/血脂、感染等。
二、ERS在PD中表现的分子机制
医学研究发现PD患者存在未折叠蛋白效应（UPR），UPR是一种复杂的信号传导过程能够诱导ER分子伴侣的表达起到减缓ERS的防御机制，然而研究人员发现高强度的ERS会诱导预凋亡的UPR激活而引发细胞凋亡[2]。UPR反应主要由蛋白激酶样（PERK）途径、激活转录因子6（ATF6）、激活肌醇需要酶（IRE1α）三条途径组成。ERS发生时UPR激活三种途径来激活防御机制。
三、ERS与PD的发生、发展过程
以往研究人员推测PD的发生可能与氧化应激、线粒体功能障碍、异常蛋白沉积、泛素蛋白酶系统损伤等因素有关。近年来许多研究报道指出ERS在PD的发生、发展过程中起到重要作用。现阶段，ERS和PD之间的联系已经被动物模型实验证实，研究人员在PD兔子、小鼠、大鼠模型上发现了ERS的存在[3]。UPR中的ATF6通路及EOR的存在可能涉及UPR中的IRE1与PERK通路。还有研究人员在1-甲基-4-苯基-1,2,4,6-四氢吡啶（MPTP）小鼠和6-OH-DA（羟基多巴胺）大鼠PD模型中发现了CHOP（C/EBP）的明显变化并推测出现这种结果的原因为组织水平的检测敏感性有关[4]。
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1、PD发生、发展因素与ERS的联系
1.1Lewy小体与ERS
Lewy小体的主要成分为α共核蛋白，其功能目前尚不清楚。但已证明其可引起ERS并在PD发生和发展过程起重要作用。异常表达的α共核蛋白在神经元ER中聚集和堆积触发ERS又到神经元变性坏死，转染的细胞模型也会出现α共核蛋白异常表达。可见α共核蛋白的变异和表达都会对神经元产生毒性作用，提示α共核蛋白的积累和聚集与神经轴突损害相关，如产生黑质中多巴胺神经元损伤。研究证实低表达的α共核蛋白将能够保护多巴胺神经元，提示抑制α共核蛋白积累的物质能够改变神经元的功能异常。
1.2Parkin与ERS
Parkin（编码为具有泛素连接酶功能的蛋白）是PD相关基因，ERS过程中Parkin表达增加，且与ER相关蛋白降解机制（ERAD）有关。现阶段已经确认了Parkin的底物蛋白（错误折叠、有聚合倾向蛋白、Lewy小体等），Parkin具有通过Hsp70的帮助下标记和泛素蛋白酶降解异常蛋白的功能，但是Parkin丧失活性或者功能异常时则会导致底物蛋白堆积触发ERS，严重时还可引发细胞凋亡。研究人员未来可就改变Parkin的活性为PD的治疗提供新的思路作进一步研究。
1.3HRD1与ERS
HRD1是一种具有泛素酶活性的蛋白，在EARD过程中发挥重要作用。有关资料指出小鼠大脑黑质多巴胺出现ERS时，HRD1表达增加，从而促进ERS中为折叠蛋白的降解。提示HRD1可以抑制PD。
2、关联性模型实验
2.1 SH-SY5Y细胞系
许多研究人员利用细胞系和工具药验证ERS与PD发生和发展的关联性，如有研究人员在SH-SY5Y进行随机对照试验，其中观察组使用MPTP于人多巴胺神经元SH-SY5Y上出现CHOP的上升，另一组采用6-OH-DA（造成细胞氧化应激受损）和鱼鳞酮（造成线粒体损伤）却并没有造成CHOP的明显变化。提示MPTP造成的损伤也许与PD生理病理机制中的线粒体损伤和氧化应激不同[5]。还有研究人员利用6-OH-DA制作的PD模型上观察到了磷酸化的真核翻译起始因子-2的α-亚基（eIF2α）、葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、CHOP表达上调和ATF4等ERS相关转录因子的mRNA的明显上调；在SK-N-SH上内源性毒素造成的PD模型中发现了ERS和UPR，并发现了PERK，eIF2α、GRP78、CHOP的增高。
2.2 其他细胞系
利用其他细胞系进行研究得到了与SH-SY5Y相同的结果。如利用MPP+处理的MD9D细胞系制作的PD模型中观察到PREK明显激活；PC12细胞系上应用MPP+、6-OH-DA、鱼鳞酮制作的PD细胞模型均发现了ERS的参与。
2.3 PDα-突触蛋白的表达与ERS
PDα-突触蛋白的表达与ERS的关系也被实验证实[6]。通过在PC12上建立的突触蛋白过程表达模型以及SH-SY5Y上建立的PD模型中均可观察到eIF2α、GRP78、CHOP的增高，并且发现经RNA干扰或采用ERS抑制剂后部分的保护细胞免于死亡。
结束语
PD的临床研究和各种模型研究都证实了ERS的发生，在PD的发生、发展过程中ERS具有重要的作用。但现阶段关于ERS进程中的潜在靶点将有利于通过防御机制、抑制细胞凋亡等途径来保护神经元，为未来利用ER这一潜在的作用靶点治疗PD提供了可能性。
参考文献
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[2]丁良才,白波.神经退行性疾病与内质网应激[J]. 中华行为医学与脑科学杂志, 2017, 26(2):183-187.
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[6]王蒙蒙,于涛,石江伟,等.帕金森病认知功能障碍的相关因素分析[J].现代中西医结合杂志,2016,25(27):2968-2971.
论文作者:张有余
论文发表刊物:《中国医学人文》2018年第12期
论文发表时间:2019/3/12
标签：神经元论文; 蛋白论文; 多巴胺论文; 核蛋白论文; 细胞系论文; 模型论文; 发生论文; 《中国医学人文》2018年第12期论文;