（1广东医科大学附属中山医院 广东 中山 510000）
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【摘要】 临床医学对胆囊切除与结肠癌发病的相关性提出了种种思考，无论是从免疫学机制，还是从分子生物学机制和基因突变的角度，不同学者给予了肯定或否定。因此关于二者之间的关系至今扑朔迷离，成为当今临床医学重点研究议题。笔者现将近年来的研究成果加以梳理，厘清正反双方争论的焦点所在。
【关键词】 结肠癌；胆囊切除手术；机制
【中图分类号】R735.3+5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）36-0213-03
结肠癌（Colon of cancer）普发于结肠部位，属于临床恶心肿瘤[1]。在我国结肠癌的致死率位列第五，与致死率的报道层出不穷相反的是国内对其发病机制的详细报道较少，鲜有人从免疫学机制、分子生物学机制以及基因突变等角度进行探索，反倒国外专家学者对此展开了一系列研究，本文现结合国外研究成果，根据笔者多年的临床经验探讨胆囊切除与结肠癌的之间相关性，以为临床预防和治疗结肠癌提供方向。
1.胆囊切除与结肠癌发病相关机理研究
1.1 免疫学机制
按照免疫学观点，切除胆囊后分泌性免疫球蛋白A（SIgA）在肠道内的水平降低，以致肠道免疫力减退，继而引发结肠癌。有观点认为肠道黏膜表明稳定性需依靠免疫球蛋白A（IgA）来保障，一旦分泌量降低最终会导致肠道免疫功能减弱[2]。IgA广泛存在于哺乳动物胆汁内，主要通过阻碍肠道黏膜表面肠道内细菌附着而起到免疫效果，另外IgA在人体内还具有消灭肠道病毒和相关酶以及阻碍细菌结合肠上皮细胞的作用。有报道指出IgA具有依赖抗体介导的胞毒作用（ADCC），并使得嗜酸（碱）性粒细胞脱颗粒。通过小肠恶性肿瘤与结肠恶性肿瘤可知，前者发生率较低，其原因在于前者中存在大量SIgA可抑制肿瘤病灶形成。但切除胆囊后，十二指肠内不断涌入大量胆汁，导致肠道生化环境发生变化，继而降低IgA浆细胞含量，肠道局部免疫失衡，SIgA由胆囊粘膜分泌量降低，因此结肠内SIgA总量随之降低。在SIgA降低的情况下，导致厌氧菌在肠道内大量滋生，加上7α-脱羟酶受到刺激，次级胆汁酸由厌氧菌与初级胆汁酸结合而来的含量上升，因此结肠癌的发生率大大提高[3]。
1.2 分子生物学机制
胆囊切除与结肠癌之间的关系自从被正式提出以来，多数学者开始纷纷从分子生物学角度进一步探讨二者的相关性。在国外Vernick等学者指出患者的胆囊经切除后，在肠肝内胆汁酸时时刻刻都处于不断循环状态，而且其循环速率持续加快，最终导致肠道内初级胆汁酸长时间处于暴露状态，继而引起次级胆汁酸的暴露时间也随之增加[4]。在临床医学上通过对动物进行解剖发现石胆酸（LCA）和去氧胆酸（DCA）等可加快致癌效率的物质，另外初级胆酸（酮胆酸）可促进甲基胆蒽在DCA分解中合成。而且由于LCA的作用最终将引发大肠癌，而DCA将在酮症酸水平不断上升的同时最终转化为20-甲基胆蒽从而产生致癌性。在该实验中还进一步表明结直肠肿瘤也可能在切除胆囊后由粪便中酮症酸引发[5]。
有学者从胆囊结石患者与健康受检者的对照试验中发现二者由粪便排出的总胆汁酸的含量有较大差异，而且前者多于后者，具体包括LCA高于后者，去氧甘氨胆酸（GDCA）也高于后者，连LCA与GDCA的比值也出现了明显上升。在报告详细指出了产生结直肠肿瘤的主要原因，即由粪便排出的总胆汁酸的含量上升后，胆汁酸充分接触肠粘膜而增强鸟氨酸脱羧酶活性，最终引起结肠上皮细胞大量增殖。据此可知胆囊切除是导致结肠癌产生的关键[6]。
1.3 基因突变学说
基因突变主要是指DCC、APC、P53等基因出现功能性失活以及细胞原癌基因Ki-ras基因突变。当胆汁酸大量流入肠道内将利用其强氧化能力导致细胞DNA带断裂，DNA代谢异常，异常程序下生产DNA，加上胸苷掺入量加大，最终引起结肠细胞出现恶性病变。基因突变加快鸟氨酸脱羧酶活性剂上皮有丝分裂，促进PGE2在结肠粘膜上大量生成，继而导致结肠细胞凋亡速率减缓，免疫作用降低，加大正常血管受到恶性细胞侵蚀风险。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆基因突变导致二甲基苯比蒽等致癌物质通透性增强，肠道粘膜细胞表面胺受体含量增加，AP21蛋白受到激活，肠道粘膜固有层淋巴细胞含量上升，免疫监视功能减弱，最终引起肠道细胞产生恶性病变[7-9]。
1.4 饮食营养、生活因素等的影响
健康人经过一定的饮食补充后，胆囊由于食物刺激而出现收缩现象，此时十二指肠内可见胆汁不断涌入。一旦切除胆囊，胆汁由于储存部位消失会源源不断涌入肠道而导致胆汁酸重吸收增加，从而加快胆汁酸肠肝循环，而此时患者通过饮食后，由于胆汁无法在短时间内达到消化期要求从而导致脂肪消化吸收量减少，胆固醇和脂肪在肠道内大量聚集，反而食物纤维含量较少[10-11]。患者大量饮食高脂以及低纤维饮食而导致胆汁分泌量上升，继而加快厌氧菌在肠道内大量滋生，最终引起结肠癌[12]。
2.胆囊切除和结肠癌发病相关性临床研究概况
在多项针对胆囊切除与结肠癌发病相关性临床研究报告中，有人判定二者之间存在必然联系，但也有人认为二者无相关性。在一项以483例结肠癌和483例其他恶性肿瘤的患者为研究对象的报告中[13]显示经胆囊切除所产生的结肠癌的发病率是其他恶性肿瘤患者的2.08倍，由此该报告证实胆囊切除是结肠癌发病的诱因。但另一项研究报告反驳了此观点[14]，在该报告中选取481例肠癌患者作为研究对象，研究结果显示因胆囊切除所产生的结肠癌的发病率仅为7.7%，而因胆囊结石所产生的结肠癌的发病率达到了18.00%。另有研究报告筛选了35篇探讨二者相关性的研究文献[15]发现仅二者之间相关性不明显，并且该研究报告揭示二者相关性的证实报告之所以屡见报端最大原因在于部分学者在研究过程中出现研究偏倚，缺乏临床实践。
3.结束语
本文分别从免疫学机制、分子生物学机制、基因突变乃至饮食营养和生活习惯等角度分析了胆囊切除与结肠癌发病的相关性。部分专家学者对二者之间存在因果关系表示肯定，但另有部分研究认识持反对意见，还有少部分不置可否。关于二者之间的相关性在近30年的研究中一时难以盖棺定论，但总的说来争论的焦点集中在胆汁酸成分在胆囊切除前是否已然发生改变这一问题上，有学者断定胆汁酸成分改变是因胆囊切除引起，故而认定胆囊切除与结肠癌发病有关；但近年来有人推翻了此结论，认为在胆囊切除前胆汁成分早已发生改变，故胆囊切除与结肠癌发病无关。无论正反方孰对孰错，至少为临床预防与治疗结肠癌提供了新的方向，也许从分子生物学和基因突变等角度入手可能找到问题的症结所在。
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论文作者:范永腾1,张伟强2,张锐江1
论文发表刊物:《医药前沿》2016年12月第36期
论文发表时间:2017/2/7
标签：胆囊论文; 胆汁论文; 结肠癌论文; 相关性论文; 肠道论文; 结肠论文; 胆酸论文; 《医药前沿》2016年12月第36期论文;