核工业四一六医院·成都医学院第二附属医院神经内科 610051
摘要：目的：比较普瑞巴林和加巴喷丁添加治疗成人部分难治性癫痫在降低癫痫发作频率方面的有效性及安全性。方法：本研究为纳入在于2012年1月至2014年12月于我院神经内科门诊的147例患者，本研究采用双药对照性研究，入组的患者随机分为普瑞巴林组和加巴喷丁组。本研究包括6周的基线期和18周的治疗期。在治疗期间所有患者使用统一的癫痫日记记录癫痫的情况。主要的观察指标为癫痫发作频率的变化率。结果：共147名患者参加研究，最终138名患者完成全部过程，其中普瑞巴林组n=70，加巴喷丁组n=68。普瑞巴林组的癫痫频率变化的中位数和均数分别为-50.65 和-44.7（SD=44.3），加巴喷丁组为-41.43 和-38.28（SD =56.6），普瑞巴林组在疗效上优于加巴喷丁组。Hodges-Lehman检验提示两组中位数的差异性为-24.3；（95% CI：-38.1，-8.2；p＜ 0.05），28天无癫痫发作率两组无显著差异。不良反应发生率两组相似。结论：普瑞巴林和加巴喷丁添加治疗成人部分难治性癫痫，普瑞巴林较加巴喷丁能更显著的减少癫痫频率的发作，两者的安全性相似。
关键词：部分难治性癫痫，普瑞巴林，加巴喷丁。
Pregabalin versus gabapentin add-on for refactory partial-onset seizures
Wang Xin，Neurology Department of 416 hospital* The Sceond Affiliated Hospital of Chengdu Medical College，
Abstact：Objective：To evaluate the comparative safety and efficacy of pregabalin and gabapentinin reducing seizure frequency in patients with refactory partial-onset seizures.
Methods：A total of 147patients visited in the department of Neurology Department of 416 hospital eligible for this study were registered.This study was a comparative efficacy and safety study of pregabalin and gabapentinas adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures was randomized. The study included a 6-week baseline and a18-week treatmentphase.All of the patients keep dairy to record the information about seizures. The primary endpoint was the percentage change from baseline in 28-day seizurerate to the treatment phase.Results：A total of 138 patients were randomized to pregabalin（n=70）or gabapentin（n =68）.Theobserved median and mean in percentage change from baseline was-50.65 and-44.7（SD=44.3）for pregabalin and -41.43 and -38.28（SD 56.6）for gabapentin. For the primary endpoint，pregabalin is t superior to gabapentin in reducing seizure frequency. Thereis no differences in 28-day free of seizure.Safety profiles were similar.. Conclusions：This study shows that adjunctive treatmentwithpregabalin is t superior to gabapentin in reducing seizure frequency. There is no differences insafety profiles.‘
Key word：refactorypartial-onset seizures，pregabalin，gabapentin.
癫痫时神经内科常见疾病之一，约三分之一的癫痫患者在单药治疗的情况癫痫没有得到控制[1~2]。癫痫的持续性发作给患者带来沉重负担，同时给患者的其他健康相关的生活质量带来负面影响[3]。抗癫痫药的目的是在尽量安全的情况下减少或者终止癫痫的发作。单药治疗是新诊断的癫痫最好的选择[4]。随着新型癫痫药的产生，使得合理的多药联合治疗难治性癫痫引起了关注，因为新一代抗癫痫药物具有新的药理机制、与其他药物间相互作用小、良好的安全性等优势[5]。
普瑞巴林（pregabalin）和加吧喷丁均为新型抗癫痫药物。两者在药物代谢，血药浓度，药物分布情等方面均相似，生物利用度＞80%[17]，血药浓度与剂量呈线性关系，与血浆中蛋白结合率低，主要通过肾脏代谢，对其他药物的酶无抑制作用等特点[6~8]。普瑞巴林2004年在美国及欧盟被批准用于成人部分性发作癫痫的添加治疗。加巴喷丁在上世纪80年代在国外就广泛用于癫痫的治疗。国外的数据显示普瑞巴林较加巴喷丁似乎大约有10%的优效性[9]。在国内，加巴喷丁用于难治性部分性癫痫的报道远多于普瑞巴林，，但是并没有报道两者的疗效是否存在差异。
因此本研究拟进一步比较两种药物在治疗部分难治性癫痫中的疗效及安全性比较，纳入在于2012年1月至2014年12月于我院神经内科门诊的147例患者，以期为部分难治性癫痫的添加治疗选择方案上提供一定证据。
1.方法
1.1实验设计：
本实验为随机双药对照研究，时间为2012年1月至2014年12月，患者来源于神经内科门诊门诊就诊的患者。共有147名患者参加了初筛，最终有138名患者（普瑞巴林组 n=70；加巴喷丁组n=68）完成全部研究。共分为2个主要部分：1）6周基线期（筛选期）；2）6周剂量滴定期和12周的剂量维持期（治疗期共18周）3）6周评估期。基线期患者原来的治疗方案不变，主要是记录癫痫发作及用药情况，对于能详细提供以前的癫痫发作情况、相关检查、用药情况的患者，可直接进入第二周期，完成治疗期进入评估期，评估期所有治疗同剂量维持期。在整个研究期间所有患者需记录癫痫日记。
1.2研究人群：
纳入标准：1年龄18~65岁；2根据国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）诊断标准诊断为部分难治性性癫痫[10]，诊断为部分难治性癫痫患者必须要有2年内随机的脑电图的证实；MRI或CT扫描证实无进行性加重的颅内结构改变；3在6周的基线观察期内必需有≥3次的部分性发作及无4周完全无发作的情况，4自愿参加。
排除标准：1过去1年里使用过普瑞巴林或加巴喷丁治疗的患者；2Lennox–Gastaut综合征；3可治疗的继发性部分癫痫（如代谢性、肿瘤、感染等）；4肾小球滤过率≤60ml/分；5严重的精神疾病；6育龄期妇女，不能有效避孕的。7依从性差和不能记录癫痫日记的患者。
所有研究者在参加前签订知情被告知同意书，在研究过程中在说明原因的情况下可以自主选择退出研究。
1.3治疗
患者分配采用电脑系统自动生成的数字随机分为普瑞巴林组和加巴喷丁组（1：1）。在6周的剂量滴定期内让患者达到最大疗效的最大耐受量，根据情况逐渐加量（普瑞巴林 150，300，450，and 600mg/d；加巴喷丁（300，600，1，200，1，500，and 1，800 mg/d）。在维持期普瑞巴林最小剂量为300mg/天，加巴喷丁为1200mg/天。在维持期采用最优剂量维持，在维持期允许根据耐受性做一次剂量调整。在维持期其他抗癫痫药物的剂量不允许调整。
普瑞巴林（片剂，徐州恩华制药，生产批号 H201209025 规格为 75mg/片，口服）；加巴喷丁（片剂，徐州恩华制药 国药准字号 H20040527规格为100mg/片口服）。
1.4 疗效评价：
1）28天癫痫发作频率变化率：（T-B）/（B）]*100；其中T代表评估期28天癫痫发作频率；B代表基线水平28天癫痫发作频率；
2）响应比（R）定义为：[（T-B）/（T+B）]*100，R值的范围为-100~100；
3）50%响应比代表在评估期癫痫发作率有≥50%缓解的患者比例，
4）无癫痫发作率指在评估期有大于28天完全无癫痫发作的患者比例；
其中最主要的有效性评价终点是：28天的癫痫发作频率较基线期的变化率；第二个重要的指标是50%响应比。
1.5安全性评价：通过副作用的发生率及因副作用发生而退出研究的比例。
1.6 统计分析：所有的统计均采用SPSS19.0中文版统计软件完成；比较普瑞巴林和加巴喷丁组28天癫痫发作频率变化率采用协方差（ANCOVA）分析，中位数百分比变化情况及95%可信区间采用Hodges–Lehmann 检验。协方差分析以28天癫痫发作频率变化率作为反应变量，以治疗作为主效应，基线的癫痫发作频率作为协变量。logistic回归分析评估50%响应率，以响应率为反应变量，治疗为主效应，基线水平癫痫发作频率、年龄、病程为协变量。Fisher’s 秩和检验用于比较28天无癫痫发作率；p＜0.05有显著差异。
2.结果：
2.1.患者
两组患者在年龄、性别比例、学历及病程等方面特征相似（Table1）。最常用的合用抗癫痫药物在Table2中列出。在18周的双盲治疗期间，普瑞巴林和加巴喷丁剂量的中位数分别为450mg/天和1500mg/天。
3.讨论：
国外研究显示普瑞巴林在治疗部分难治性癫痫减少癫痫发作率有效性至少优于加巴喷丁10%[9]，本研究结果与之前的研究相似[10]。但Jacqueline French等进行的双安慰剂对照、多中心研究显示普瑞巴林和加巴喷丁添加治疗部分难治性癫痫在减少癫痫发作频率方面无显著差异[11]。且在本研究中两种药物都显示出大于50%的响应比，较以前的研究结果显示的20~30%的响应比高，这可能与近年来新型抗癫痫药物的应用有关，如左乙拉西坦、拉莫三嗪等的比例明显升高，使治疗的应答率提高。但由于样本量的限制，本研究并没有能证明，普瑞巴林或加巴喷丁在哪几种药物联合治疗的条件下，应答率是最高的。在安全性方面，本研究中因药物副作用而退出研究的比例较之前的研究比例要低（普瑞巴林 16.2%，加巴喷丁 5.6%）。这可能与本研究中仅有少部分患者在治疗期维持了最大治疗剂量。之前的研究报道，普瑞巴林和加巴喷丁严重副作用的出现均与剂量是有一定关系的[8 ]。
但是本研究也存在一定缺陷，首先本研究的样本量相对较少，其次是，本研究考虑老年人的药物代谢及肝肾功减退等风险，未纳入老年人群。要进一步比较两种药物的优势性并进一步为部分难治性癫痫提出更好的联合用药方案，需要更大样本，多中心的研究来进一步研究。
4.结论：
本研究比较了普瑞巴林和加巴喷丁两种新型抗癫痫药物添加治疗部分难治性癫痫的疗效及安全性。结果显示普瑞巴林在控制癫痫发作频率方面较加巴喷丁有一定优势性。两种药物的安全性相似，均无严重副反应发生。
参考文献：
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论文作者:王欣,刘信东
论文发表刊物:《健康世界》2017年15期
论文发表时间:2017/10/12
标签：癫痫论文; 巴林论文; 普瑞论文; 患者论文; 难治论文; 药物论文; 剂量论文; 《健康世界》2017年15期论文;