上海腾瑞制药有限公司
摘要：外用重组人酸性成纤维细胞生长因子（以下简称rhAFGF），该产品是将人酸性成纤维细胞生长因子（rhAFGF）重组质粒转化大肠杆菌，使其高效表达人酸性成纤维细胞生长因子，经高度纯化制成的冻干制剂，含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素。主要用于治疗烧伤、创伤、慢性难愈创面等疾病，使损伤组织修复和再生。该产品的特殊性在于成品包含一支冻干品、一支稀释剂均为无菌制剂，其冻干品属于冻干粉针注射剂，稀释剂属于水针注射剂。故其对厂房、设备设施具有一定的特殊要求。基于此本文以此为例，对车间的标准化设计进行阐述，以期为更多类似的车间设计提供助益。
关键词：无菌制剂；冻干粉针剂；注射剂；车间工艺设计
该产品的生产车间为无菌制剂车间，冻干品的生产采用真空冷冻干燥技术，该技术可以有效满足生物制品生产时对于温度的要求，原料、辅料经过配制后经灌装、半压塞进入冻干机冻干、压塞后出箱轧盖。稀释剂属于水针注射剂，即药液灌装后不进行冻干，全压塞后进行轧盖。将该产品的冻干品及稀释剂在同一车间生产为企业节约了硬件的投入成本及场地的空间成本，这就对厂房的设计，设备的选型提出了更高的要求。
1、生产流程概述
冻干品：按处方的比例将甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠投入1号罐，搅拌溶解，定容。检测结果合格后将该罐中的药液适量，用压缩空气转移至2号罐，按照处方投入rhAFGF原液和人血白蛋白，定容成半成品。然后经2道0.22µm PVDF过滤后，在B级背景下的A级层流下灌装，灌装后经半加塞，由自动进出料进入冷冻干燥机冻干，冻干后全压塞，推出冷冻干燥箱进入轧盖区铝盖轧封，在一般生产区域，目检后，贴标。
稀释剂：按处方的比例将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠投入3号罐溶解定容，经2道0.22µm PVDF过滤后，在B级背景下的A级层流下灌装，灌装后经全加塞，由自动进出料进入轧盖区铝盖轧封，在一般生产区域，目检后，贴标。
从以上生产流程可以看出，稀释剂与冻干品的生产流程区别在于冻干品灌装时半加塞后进冻干机，稀释剂灌装时全加塞后不进冻干机，车间的布局设计参见图一（由于篇幅限制，本文只截取了关键的灌装区域），该车间即达到即生产冻干品有生产稀释剂的要求。该设计的好处是核心灌装区域小，节约空间成本，同时也降低了空调系统的控制能耗，并且降低了环境监控的成本。
在新版GMP中，洁净区共分为四个等级，A和B两种等级对于车间空气中每立方米悬浮粒子的要求见表一。
表一 各洁净级别悬浮粒子最大允许数[1]
图一 无菌冻干粉针与水针共用线的车间布局
其中B等级背景下的A等级，要求进行制剂设备除菌过滤、半加塞、冻干等工序处理，以及与药品直接接触的包装材料、西林瓶、胶塞等的灭菌工序也需要在该洁净等级下进行处理。B洁净等级下需要进行完全密封容器下的冻干粉针制剂转运工序，该等级符合未完全密封制剂生产时冻干、转运生产要求[2]。生产期间部分产品转运时的容器未完全封闭，此时需要提高车间洁净度等级。例如该车间采用自动进出料的形式将灌装后半加塞的产品转运进入冻干机。灌装后的全加塞产品采用自动进出料的形式转运到轧盖区域，自动进出料在A级层流的保护下转运，洁净度等级为A级；无菌胶塞，转运至灌装设备时，整个过程均为密闭环境，该工序在B级环境下进行。洁净区C等级需要进行轧盖，铝盖灭菌、洗瓶烘瓶、胶塞清洗灭菌在D级环境进行。
2、车间工艺设计分析
2.1生产区域
在车间工艺设计时，需要设计人员对无菌冻干粉针制剂、无菌注射剂生产流程和工序进行全面的了解和把握，结合GMP洁净区洁净度等级标准，按照不同工序生产时对具体生产环境的要求，将需在同一洁净度等级生产的工序放置在相同产线，以此对车间空间进行合理规划应用，在保证制剂生产车间质量的前提下，确保车间环境质量的优良，减少交叉感染，促进无菌制剂品质的有效提升[3]。首先在药液的配制环节中，涉及3个罐子，因此可以将上述三个罐子规划到1个配液系统内，在C级环境下进行配制。灌装用工器具的清洗灭菌在C级环境下进行，该区域紧邻B级的核心区域，双扉灭菌柜一门开在C级清洗区，方便清洗后装入灭菌柜，另一门开在灌装间，灭菌后直接进入灌装区域，最大限度减少了转运。洁净工作服灭菌房间紧邻B级更衣的二更，灭菌后直接放入二更的传递窗，便于更衣人员的取用，更减少了灭菌后洁净服的转运。B级灌装区尽量被C级区、D级区包围，减少B级区域外围的压差梯度，有利于空调系统的稳定性及降低空调系统的能耗。
2.2生产设备放置
在该车间设计中，配液系统设计的位置在离灌装机分液器最近的位置，减少了药液的损耗。隧道烘箱的西林瓶出口直接与灌装机对接，无转运环节。胶塞清洗灭菌机的卸料口设计在灌装间，紧邻灌装机，最大限度减少了卸胶塞后的转运过程。在药品的生产过程中，灌装半加塞（全加塞）、转运到冻干机或直接送入轧盖区，由于人工转运过程已受到污染，所以在设计时优先选用自动进出料系统，借助于系统自动化技术进行物料的传输，减少人的参与、器具直接进出A级洁净区，以减少被污染的风险。该系统结构主要输送网带、A级层流、控制系统、粒子在线检测系统等组成。灌装加塞后的西林瓶经过自动进出料系统[4]的处理可以进行标准化的排列，使之满足冻干工序进行时冻干箱板层装置的要求和轧盖机轧盖的要求。而后进行轧盖、灯检、包装加工。另外本设计方案中灌装机与自动进出料的对接处，采用的翻板式设计，即节约了空间，也可以减少生产过程中人员的走动，并不妨碍人员清场时的走动需求。
结束语
生物制品的无菌制剂，一旦在生产时发生污染，容易导致患者病情恶化，引发严重的用药安全事故。因此药品的生产企业在产品生产时，及时了解国家对药品生产的新要求，不断提高产品质量的保障能力，在心法规执行后，及时有效的对生产车间进行整改，在各个环节做好无菌生产操作，合理进行车间的布局，不断提高产品品质，满足患者疾病治疗的需要。
参考文献：
[1]张媛媛.非最终灭菌产品分装车间工艺布局分析[J].机电信息,2015,(8):48-52.
[2]刘道章,卢强.冻干粉针车间空调净化系统设计安装[J].安徽医药,2007,(1):91-93.
[3]丁晓红,吴春来,任玉凤.分析冻干粉针车间的设计要点[J].大家健康（下旬版）,2016,(11):296-296.
[4]丁晓红,吴春来,任玉凤.降低冻干粉针车间配制区尘埃粒子数[C].//第32次全国医药行业QC小组成果发表交流会论文集2011:25-32.
[5]沈海宾.年产500万支注射用冻干制剂车间技术改造及工艺验证[D].华东理工大学,2016.
论文作者:曲荣川
论文发表刊物:《基层建设》2018年第24期
论文发表时间:2018/10/1
标签：车间论文; 冻干论文; 加塞论文; 制剂论文; 等级论文; 洁净论文; 工序论文; 《基层建设》2018年第24期论文;