【摘要】抗肿瘤治疗是临床工作的重点难点，传统疗法中多采用单一用药治疗，虽会取得一定疗效，但治疗预后性差。联合用药有利于发挥不同药物之间的协同作用，实现抗肿瘤的高效性和减轻用药后的不良反应。本文将列举临床抗肿瘤治疗中导向性的联合用药方案，用以改良抗肿瘤治疗，提升治疗疗效。
【关键词】联合用药；抗肿瘤；协同作用
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）05-0001-02
目前我国肿瘤的发病率日益增高，肿瘤是威胁人体健康的重大疾病，其在临床中较为常见，发病年龄无明显特征性，具有高死亡率[1]。抗肿瘤疗法主要为手术治疗、放射治疗与药物治疗，其中最为常用的治疗手段为药物治疗。抗肿瘤治疗期间，使用单一化疗药物可能导致耐药性升高，降低其治疗效果。因此需联合其他药物，如增敏剂、抑制剂或抗体等，以减少药物副作用，提高治疗预后性[2]。
1.ADC（抗体与药物偶联物）
ADC有效结合小分子化疗药与抗体特有的靶向性作用，具有较佳的抗肿瘤功效。其又名免疫偶联物，作用原理是抗体片段或是抗体可经由连接链和弹头药物相连接，进而发挥作用[3]。常见的弹头物质为毒素、化疗药或是放射性核素，其连接于抗体，可形成免疫毒素、化疗或放射免疫偶联物。其作用机制主要为对微管蛋白的实际合成产生干扰作用和对DNA的化学结构产生破坏作用[4]。
1.1 有丝分裂期毒素的抗体联合功效
ADC的常见抗肿瘤药物为美登木素生物碱，其衍生于美登木素。T-DM1（曲妥珠单抗-美登木素生物碱）由罗氏公司研发，其于2013年用于临床晚期乳腺癌治疗[5]。T-DM1由SMCC（交联剂琥珀酰亚胺酯）、曲妥珠单克隆抗体与美登木素生物碱组成。SMCC可将硫醚键与赖氨酸残基有效连接，其非还原性与稳定性特征显著。T-DM1内部抗体可有效结合于HER2受体，部分物质会停留在肿瘤细胞外表面，与HER2受体发生内化作用，进而促使肿瘤细胞大量释放出美登木素生物碱，其可对微管蛋白原有的聚合功能产生破坏，进而阻断HER2肿瘤细胞的实际增殖与有效分裂，促使肿瘤细胞死亡[6]。
1.2 抗体联合对DNA的化学结构产生破坏
GO（吉姆单抗奥佐米星）由辉瑞公司（美国）研发，其于2000年被应用于临床。袁慧慧[7]等指出：GO可显著治疗年龄在60岁以上的AML（急性髓性白血病）患者，但患者需满足CD33阳性特征。许秀丽[8]等报道：GO对AML复发患者的疾病缓解率为31%。GO由卡奇霉素衍生物和IgG4抗CD33单克隆抗体构成。作用机制是：抗体将GO与细胞表面存有的CD33抗原相连接，其复合物经由受体介导发挥内吞作用，产生内陷发展，其可向溶酶体物质转运，并发生内化作用，进入到溶酶体[9]。奥佐米星与抗体的连接链于pH7.4情况下具有高度稳定性，其在pH4.0情况下会出现裂解反应，并释放出大量的卡奇霉素衍生物。该类衍生物会在谷胱甘肽的影响下生成双自由基，于DNA双链小沟位置定位，作用于氢原子（来源于脱氧核糖的主链处）相作用，致使DNA链断开，加快细胞的死亡速度[10]。
2.抗肿瘤药联合MDR（多药耐药）
MDR即肿瘤细胞的耐药性显著升高，其对不同功能或不同结构的治疗药物均有明显耐药性。耐药机制主要为：药物的内流量缩减、药物的外排量增多、二相结合酶的实际解毒效用升高、DNA的激活与修复作用提高、细胞的凋亡或周期紊乱[11]。其逆转剂为相关蛋白或是基因的表达调控剂、P-gp（P-糖蛋白）抑制剂与凋亡增敏剂。
2.1 抗肿瘤药联合靶向MDR中siRNA或miRNA
RNAi（基因干扰）即和RNA序列相关的双链RNA在导入细胞之后，导致mRNA发生降解的过程。RNAi设计可使siRNA或miRNA直接转运到病变的细胞内部，且RNAi序列能够直接靶向特定基因，尤其可靶向疾病中的蛋白质。王文雪[12]等提出：抗肿瘤药联合siRNA或miRNA能够显著提高临床疗效，原因为（1）siRNA或miRNA通过肿瘤生长基因或是靶向基因，可发挥阻断肿瘤生长的作用。（2）siRNA或miRNA可靶向MDR相关基因，降低肿瘤细胞对治疗药物的耐药性，提高抗肿瘤活性[13]。
2.2 抗肿瘤药联合P-gp抑制剂
外排泵抑制剂（维拉帕米或环孢素等）联合抗肿瘤药可显著提高药物对于MDR的抑制功效。张翠英[14]等报道：PSC衍生于环孢素D，可对P-gp的原有外排功能产生抑制作用，提高耐药细胞的药物敏感性，降低多药耐药性。依托泊苷具有细胞周期特异性，其能够阻断DNA的修复过程，与PSC833联合使用后，具有理想的临床疗效。
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2.3 抗肿瘤药联合凋亡增敏剂
凋亡增敏剂能够对细胞凋亡信号进行及时修复，恢复细胞原有功能，可响应MDR所表现出的凋亡途径。其常见联合用药方法为神经酰胺联合PTX（紫杉醇）。
3.抗肿瘤药联合基因治疗
基因治疗即于靶细胞内部直接导入外源正常基因，用以补偿或是纠正因基因表达异常或是基因缺陷所导致的疾病[15]。将多柔比星联合HSV-TK/GCV（胸苷激酶基因/更昔洛韦）可显著改善抗肿瘤疗效，是较为科学、有效的联合用药方式。
4.抗肿瘤药联合PDT（光动力疗法）
PDT可影响到PS（光敏剂）的吸收能力，PS直达肿瘤细胞内部以后，会被与光谱相对应的光所激活，产生诸多反应，致使肿瘤细胞或是非正常细胞死亡。PDT与低浓度卡铂联合使用，可减少卡铂的副作用，提高治疗效果[16]。
5.总结
综合治疗是抗肿瘤治疗的指导方向，联合用药为目前临床肿瘤治疗的热点课题，将抗肿瘤药物联合抑制剂、抗体或是增敏剂治疗，能够实现药物间的协同效用，降低化疗药的毒副作用，提高治疗肿瘤的效果[17]。临床工作在科学理论前提下结合自身经验，将联合用药推广应用于抗肿瘤治疗中，不失为肿瘤治疗的新里程。
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论文作者:傅敏,钟绍敏(通讯作者)
论文发表刊物:《心理医生》2018年5期
论文发表时间:2018/3/16
标签：抗肿瘤论文; 药物论文; 细胞论文; 肿瘤论文; 抗体论文; 作用论文; 基因论文; 《心理医生》2018年5期论文;