1.甘肃省兰州大学第二附属医院 甘肃兰州 730000；
2.陕西省咸阳市第一人民医院 陕西咸阳 712000；
3.甘肃省兰州大学第二附属医院泌尿外科 甘肃兰州 730030
【摘 要】目的：回顾性分析间歇内分泌治疗或手术去势治疗晚期前列腺癌的临床资料, 评估间歇内分泌治疗或手术去势对晚期前列腺癌的临床疗效及安全性。方法：对进行间歇内分泌治疗（A组）或手术去势治疗（B组）的晚期前列腺癌患者进行随访, 并结合临床资料进行分析评价，观察治疗的疗效及不良反应，判断病情的进展。随访内容包括治疗后药物的副反应、全身情况、肌酐、血红蛋白、肝功、PSA水平、癌肿大小以及骨转移范围、扩散性疼痛、2年生存率。评价上述指标在两组间的差异。病情进展包括临床进展（转移灶扩大或新的转移灶出现）和生化进展（雄激素阻断治疗过程中血睾酮已达去势水平，而血 PSA 水平仍持续上升）。结果：共获访68例前列腺癌患者, 获取完整随访资料者59例, 96%患者临床症状得到改善，排尿困难解除或逐渐好转，患者在药物的副反应、全身情况、血红蛋白、肝肾功能、扩散性疼痛、PSA水平、癌肿大小以、骨转移范围及2年生存率等方面都得到观察研究，上述各研究内容在A组与B组间没有显著性差异。结论：相对于手术去势而言, 间歇内分泌治疗费用较多，但是在延长晚期前列腺癌患者生存时间的同时, 能够延缓前列腺癌进展为雄激素非依赖状态，延长生存期，提高生活质量（恢复性欲、性能力等），减少不良反应，以及消除患者心理影响。最大限度的改善了患者的生存质量,大多数患者可以接受，应该作为晚期前列腺癌治疗的首选方法[1]。
【关键词】前列腺癌；间歇内分泌治疗；手术去势
【中图分类号】R730.51 【文献标识码】B 【文章编号】1674-8999（2015）8-0499-02
The clinical study on endocrine therapy for advanced prostate cancer
前列腺癌是老年男性泌尿生殖系常见的恶性肿瘤之一,其发病率在欧美国家位于男性恶性肿瘤发病率的第一位或第二位[2]。以前，中国被认为是前列腺癌的低发国家，因此，对前列腺癌的诊断和研究工作落后于欧美国家。但是，近10年来，因人口老龄化、饮食和生活习惯西方化等因素的影响，伴随临床检查方法的改进，前列腺癌的发病率呈明显上升趋势。由于前列腺癌起病隐匿,缺乏特异性症状,因此很大部分患者就诊时肿瘤已浸润周围组织或已发生转移,多数患者就诊时已经属于晚期,从而失去根治性治愈的机会。对于晚期前列腺癌患者,间歇内分泌治疗或手术去势不仅仅是一种姑息性治疗手段, 也是一种有效的治疗手段[3]。本文对我院2008-2013年采用上述治疗手段的晚期前列腺癌患者的临床资料进行回顾性分析, 报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料?? 本组68例, 年龄63- 82 岁, 平均71. 5 岁。多以排尿梗阻、血尿以及转移症状等为主要临床表现。患者入院后, 均按照诊疗标准进行PSA 检测，直肠指诊，胸片, 盆腔MRI 或CT 等检查，同位素骨扫描，患者均经前列腺穿刺活检病理检查证实，明确疾病的分期、分级。根据TNM法分期，临床诊断T3期48例，T4期20例，其中并发骨转移18例、肺转移3例。其中A组10例、B组8例骨转移；3例肺转移中，A、B组分别为2、1例。Gleason分级2～4分1例(肺转移)，5～7分28例，8～10分39例。入选标准为(1)患者已经是晚期(T3、T4期)；(2)就诊时无前列腺手术史、未经放射治疗或／和化学治疗；(3)无针对前列腺癌的其他任何治疗；(4)内分泌治疗有效[4]。根据疾病进展、身体情况、年龄等, 首次治疗均选择内分泌治疗, 治疗方案包括双侧睾丸切除术或间歇内分泌治疗（戈舍瑞林联合比卡鲁胺）。
1.2 疗效判定
疗效判定标准。
(1)PSA：治疗前行血清PSA检测，此后1年内每3个月检测1次。抽血对人选的68例患者进行随访，随访时间13～79月，排除任何影响PSA水平的因素，如前列腺按摩、急性下尿路感染、经直肠超声等，治疗后血清PSA存在不同程度的下降视为有效；(2)临床症状：转移性骨痛、排尿梗阻症状等，上述症状改善为有效；(3)影像学资料：①骨扫描提示转移病灶缩小或大小无变化、未出现新的病灶；②经直肠B超或盆腔MRI或CT等检查提示前列腺体积缩小或无增大；③胸部影像学检查肺部无新发转移灶提示病情稳定或好转；④直肠指诊前列腺硬结缩小或无变化。
1.3随访
对人选的68例患者进行随访，随访时间13～79个月，平均为25个月。以门诊方式进行随访，随访内容包括：治疗后药物的副反应、全身情况、肌酐、血红蛋白、肝功能、扩散性疼痛、PSA水平、癌肿大小以及骨转移范围、2年生存率。评价上述指标在二组间的差异。
1.4 统计学处理
采用SPSS 1 1．0统计软件包对相关数据进行t检验，以P<0．05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 PSA值变化
所有患者治疗前后血清PSA值(表1)，二组患者3、6、9、12个月血清PSA值与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0．01)，组间比较差异无统计学意义(P>0．05)。
表1 2组患者治疗前后血清PSA值(ng∕mL， 士s)
组别例数治疗前3个月6个月9个月12个月
A组 38 82.1±49.25.5±3.34.1±2.63.3±2.32.6±1.8
B组 30 78.1±55.15.7±3.14.3±3.83.6±2.82.5±2.5
2.2副反应及2年生存率
随访资料显示96％患者治疗反应良好，没有明显副反应。3年生存率2组均为100％。因5年后失访患者较多，未做进一步统计。
表3 2组患者治疗后生存率
组别1年生存率2年生存率3年生存率4年生存率5年生存率
A组 10010010097.497.4
B组 10010010096.793.3
3 讨论
本研究二组患者在经过内分泌治疗后，所有患者的血清PSA水平明显下降，治疗后第三个月即与治疗前有统计学差异，绝大多数治疗后6个月内可降至正常水平，并能够维持较长时间的低水平。由于PSA水平升高通常早于临床症状数月，因此在内分泌治疗过程中，规律检测PSA可以较早发现前列腺癌的生化学复发[6]。但是PSA并非一个十分可靠的指标，仍有其诊断盲区，而前列腺癌又缺乏特异性表现，首次就诊中高达40％左右的患者已属中晚期，国内甚至高达70％，失去了根治的机会[7]。研究发现约有15％一34％的患者已经发生临床进展，其PSA水平却仍然正常；而且在一些低分化或未分化肿瘤中，PSA水平在治疗前后可一直处于正常水平。因此对于这些病例的长期随访，需要结合直肠指诊、经直肠B超或MRS等检查，单纯仅仅依靠PSA存在漏诊可能。直肠指检、血清PSA测定、B超前列腺穿刺活检等是诊断前列腺癌的基本方法，尤其是PSA的临床应用为前列腺癌的早期诊断提供了很大帮助。因此，对晚期前列腺癌的治疗仍然需要深入研究。
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内分泌治疗已成为失去手术机会的中晚期前列腺癌患者的主要治疗手段并一直沿用至今[8]前列腺癌是雄激素依赖或部分依赖性肿瘤，降低体内雄激素水平可引起雄激素依赖细胞凋亡，从而使肿瘤缩小，病情缓减，这是前列腺癌采用内分泌治疗的分子生物学基础。体内雄激素由睾丸和肾上腺产生，单纯的睾丸去势，仅抑制了睾丸源性雄激素，仍有5％一10％的双氢睾酮由肾上腺产生，在这种情况下，前列腺癌细胞仍可继续生长[9]。双侧睾丸切除即手术去势曾今一度是晚期前列腺癌内分泌治疗的金标准, 手术去势一直是基层医院泌尿外科医师以及经济困难的前列腺癌患者的首选方法（手术及住院费用在3500元以下）。研究表明，MAB（最大限度雄激素阻断）不能延长前列腺癌细胞进展到非雄激素依赖的时间，还可使患者生活质量下降，如性欲低下、阳痿、疲乏、抑郁等，而且费用昂贵（醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，成人 3.6 mg的注射埋植剂，每4周1次，作腹前壁皮下注射，每月费用2017元；比卡鲁胺，一片(50mg)，一天一次，4周费用约1363元）。因此有人提出了间歇性雄激素阻断，以延长肿瘤细胞向非激素依赖细胞转变的时间。雄激素阻断剂如康士得，通过竞争性抑制靶组织对雄激素的吸收及阻断雄激素与前列腺细胞的雄激素受体结合，并与之形成无活性的复合物而抑制前列腺癌细胞的生长[10]，发挥抗肿瘤作用，引起前列腺癌细胞凋亡，缩小瘤体和转移灶，达到改善临床症状的目的。LHRH激动剂（LHRH-a）可抑制垂体的促黄体生成激素的分泌，抑制LHRH 对腺垂体释放LH 的激动作用，从而引起男性血清睾酮的下降，进而使血清睾酮浓度降低[11]，停药后这一作用是可逆的。近年来IAB治疗的观点逐渐成主流, 其理论基础是通过间歇用药维持肿瘤对雄激素抑制治疗的敏感性, 从而延缓非激素依赖性前列腺癌细胞的增生和进展[12], 相对于以前的持续性雄激素阻断(MAB) 治疗, 其优点在于延长存活期；改善生活质量, 如恢复性欲、性功能；减少治疗副作用；减少治疗费用等。IHT行内分泌治疗一段时间后PSA < 0. 2ng /m ,维持3~ 6个月后可停止治疗一段时间, 待PSA回升至一定界值后重新开始内分泌治疗, 如此循环往复。在相对于MAB，IHT的治疗费用明显减少，但是每月约3400元，每个治疗周期约4万~6万元的治疗费用，较手术去势而言对患者还是较大的经济负担。
本研究2组患者，在全身情况、排尿困难、扩散性疼痛、癌肿大小、前列腺体积以及转移灶体积等方面，在治疗前后都有明显变化，在排尿困难方面差异有统计学意义，但在组间差异无统计学意义，可能与随访时间、病例数较少等有关。在2年生存率方面2组均一致，这需要长期随访；由于2年以后，失访患者较多，未进行统计分析。
关于内分泌治疗方法，具体采用哪一种，并没有统一标准。手术去势可能会造成患者心理问题和治疗中无法灵活调节方案的问题，有条件应该首先考虑药物去势[13]。从本组资料来看，采用双侧睾丸切除或间歇性内分泌治疗都有一定的疗效。比较2组治疗效果及在治疗的副反应、全身情况、肝肾功能、扩散性疼痛、PSA水平、癌肿大小以及骨转移范围、2年生存率等方面，没有统计学差异，但A组组在扩散性疼痛、PSA水平、癌肿大小以及骨转移范围等方面，似乎较B组好，是否与比卡鲁胺抑制肿瘤有关，尚需进一步观察、总结。也有报道，进行药物去势后一段时间患者对治疗没有反应，重新进行双侧睾丸切除，患者有恢复了对内分泌治疗的有效反应，这也说明前列腺癌生物学特性的复杂、多样性。就本组资料来看，间歇性内分泌治疗晚期前列腺癌是安全的，在病变的消退和稳定、扩散性疼痛的缓解、PSA水平的恢复和骨转移范围缩小等方面较单纯睾丸切除有较好的效果。但是也必须认识到，持续的内分泌治疗，导致前列腺癌的雄激素依赖状态迅速丧失，全雄激素间断抑制后，存活的肿瘤细胞通过补充雄激素而进入到正常的分化途径，从而恢复凋亡能力，并能推迟进入激素非依赖性细胞的进程。疾病进展到此阶段，应该给以患者合理的综合治疗，此时寻求化疗或、和放疗，将会取得较好的效果，提高生活质量，延长生存期[14]。在本组研究资料中没有出现雄激素非依赖性前列腺癌病例，作为泌尿外科医生，要认识到前列腺癌的治疗是一个需要多学科协作的综合治疗。
综上所述,当然由于本研究的随访时间偏短(13- 79 个月), 病例数偏少(68例), 因此要完整的评价IAB的应用价值，并进一步完善晚期前列腺癌患者生存质量的随访观察还有待多中心、大规模、长期的病例统计和分析。
参考文献：
[1]da Silva FC. Intermittent hormonal therapy for prostate cancer[J].Curr Opin Urol,2011,21(3):248-251
[2]王志平,张耘新.间歇性内分泌治疗前列腺癌［ J］临床外科杂志.2012，20(2)：73-75
[3]Mottet N;Bellmunt J;Bolla M，et a1． EAU guidelines on prostate cancer.Part Ⅱ:Treatment of advanced,relapsing,and castration-resistant prostate cancer.[J].Eur Urol ,2011,59(4):572-583
[4]方克伟,何进,邱学德.内分泌治疗晚期前列腺癌的临床研究［ J］国际泌尿系统杂志,2013，33(5)：622-624
[5]Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery-what we have learned and where we are going[J]. J Urol 1999;162(8):293-306.
[6]OH WK, Kantoff PW. Management of hormone refractory prostate cancer:current standards and future prospects[J]. J Urol, 1998; 160(4):1220-1229.
[7]Morgentaler A，Lipshultz LI，Bennett R，et a1．Testosterone therapy in men with untreated prostate cancer[J]．J Urol，2O1l，185(4)：1256-1260．
[8]Ajdukovic ， Jovana J ， Djurendic， et al． 17(E)-Picolinylidene androstane derivatives as potential inhibitors of prostate cancer cell growth:Antiproliferative activity and molecular docking studies. ［J］．Bioorganic & medicinal chemistry ，2013 ，21(23):7257-7266
[9]Trotta ， Andrew P， Need, Eleanor F，et al．Knockdown of the cochaperone SGTA results in the suppression of androgen and PI3K/Akt signaling and inhibition of prostate cancer cell proliferation ［J］．International journal of cancer ，2013 ，133(12):2812-2823
[10]Z Cai, JS Zhao, JJ Li, et al. A combined proteomics and metabolomics profiling of gastric cardia cancer reveals characteristic dysregulations in glucose metabolism[J].Mol Cell Proteomics, 2010, 9(12): 2617 - 2628.
[11]Oliver FB, Rustem S, Karen K, et al. Feasibility of identifying pancreatic cancer based on serum metabolomics[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.,2011, 20(1):140 - 147.
[12]周开良，刘海涛.TURP 与内分泌治疗前列腺癌下尿路梗阻的比较［J］．中国现代医学杂志.2013,23(6):50-53
[13]Krahn M;Bremner KE;Tomlinson G,et a1．Androgen deprivation therapy in prostate cancer:are rising concerns leading to falling use?BJU Int,2011,108:1588-1596
[14]Tone FB, Beathe S, Torill ES, et al. Magnetic resonance metabolomics of intact tissue: a biotechnological tool in cancer diagnostics and treatment evaluation[J].Cancer Res.,2010, 70(17): 6692 - 6696.
论文作者:韩成贤1，2,董治龙3
论文发表刊物:《中医学报》2015年8月
论文发表时间:2015/12/11
标签：患者论文; 前列腺癌论文; 内分泌论文; 去势论文; 生存率论文; 晚期论文; 雄激素论文; 《中医学报》2015年8月论文;