Treg细胞在医学领域的研究应用论文_魏巍1,候立朝2 通讯作者 樊海宁2,刘芳1

Treg细胞在医学领域的研究应用论文_魏巍1,候立朝2 通讯作者 樊海宁2,刘芳1

(1青海大学;2青海大学附属医院肝胆胰外科;青海西宁810001)

摘要: 多种T细胞具有免疫抑制作用,调节性T细胞(Regulatory T cell,Treg细胞)属于其中较强的一种。乙肝慢性化发展进程中,有显著的诱导作用。Treg细胞能抑制CD4 +、CD8 + T 细胞的增殖和活化。如果遭受乙型肝炎病毒的感染,就会产生 Treg细胞计数和功能与正常时不同的变化。那么在医学领域,关于Treg细胞的研究应用有哪些,本文将对上述问题做一综述。

关键词:Treg细胞;作用机制;临床应用

既往研究发现,Treg的免疫抑制功能是较为突出的。Treg细胞可表达CD4和CD2。叉头蛋白3-T细胞转录因子(Transription factor forkhead box protein 3, Foxp3),对天然Treg(Natural Treg, nTreg)的出现有很大关联。当机体免疫状态出现异常,导致Foxp3的表达量一直升高时,就能维持Treg最初的免疫表型,也能使Treg的免疫抑制作用得到很好的发挥[1]。对外周血幼稚T细胞进行诱导,检测发现它能表达Foxp3,表示其生物学作用与Treg相似。上述细胞,即转化或是诱导的Treg(Induce Treg, iTreg)。

1 Treg的主要功能

1.1 抑制细胞-细胞接触

Treg可通过抑制因子直接抑制靶细胞受体和配体。现阶段,膜结合型重组人转化生长因子(Recombinant human-β-nerve growth factor, TGF-β)已被视为典型的抑制因子。利用膜结合型TGF-β,Treg可以对CD8+T细胞、杀伤细胞(lymphokine activated killer cell,LAK细胞)本身的功能、浸润起到抑制作用。与此同时,有诸多学者发现,细胞溶解因子和人细胞毒性T细胞相关抗原(CTLA-4)等亦在免疫抑制中发挥着作用。如。利用和细胞之间的接触,Treg可以加速CTLA-4和DC的B7分子之间的有效结合,达到抑制之目的。

1.2 促进抑制因子的分泌

Treg可以抑制白细胞介素10(IL-10)、35(IL-35)和TGF-β。树突状单核细胞(Dendritic cell,DC)可分泌相容性抗原-II (Major

histocompatibility complex-Ⅱ,MHC-Ⅱ)和共刺激分子,当IL-10、TGF-β等出现负反馈调节时,Treg可使DC表面减少分泌上述物质。Treg能通过细胞接触,抑制DC的抗原递呈功能[2]。此外,当胞外酶CD39、CD73出现后,Treg可通过这两种物质,产生更多腺苷,从而增强其抑制和抗增殖作用。

1.3 局部生长因子的竞争

Treg表面分子CD25,和IL-2之间有很强的亲和力。Treg和IL-2间存在竞争性结合作用,其可对IL-2进行消化,并对IL-2和效应T细胞之间的结合产生竞争性抑制,使效应T细胞异常生长。当上述竞争性结合存在时,有效免疫效应细胞的数量就会增加。

2 Treg的临床应用

2.1 自身免疫性疾病

多项研究表明,类风湿性关节炎患者的临床症状会表现出出免疫异常,而这种免疫异常的产生,Treg细胞数目和功能的改变可能参与其中。学者认为:Treg细胞减少、功能削弱,或可成为甲状腺疾病形成和发作的根源[3]。研究认为:对系统性红斑狼疮(SLE)患者的外周血进行检测,发现其Treg细胞百分数与正常人有明显差别;同时,其和疾病活动性有很大的关联。可见:SLE演变中,Treg细胞起到很大的作用[4]。迄今为止,在免疫性糖尿病(I型)、关节炎和多发性硬化等疾病中,Treg已展现出极好的疗效。

2.2 实体肿瘤

据相关报道:实体肿瘤病例,于外周血和肿瘤组织中检测出的CD4+CD25+CDl27 Tregs细胞占比显著在上升[5]。由此推测,其可能与肿瘤患者的预后和生存存在直接的关系。肿瘤相关的免疫治疗中,怎样对Treg细胞予以去除,削弱抑制免疫反应,这是临床关注的重点。

期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆EIAndaloussi等[6]通过构建C57BL/6小鼠恶性神经胶质瘤模型,得知肿瘤组织内部的淋巴细胞有显著的杀伤作用。Treg细胞去除的越彻底,临床疗效相对也就越佳。另有学者[7]也得知:白藜芦醇可抑制Treg生长,使TGF-β的实际分泌量降低,从而达到抗肿瘤免疫的目的。

2.3 血液系统恶性肿瘤

相较于实体肿瘤,血液系统肿瘤中Tregs细胞并未给出过多的报道。检测慢性淋巴细胞白血病病例的外周血发现,Tregs细胞的数量与正常相比显著上升,并和疾病分期相关;而BinetC期的细胞个数相较于A期要多出很多。NHL研究进程中,Mittal等[8]发现恶性淋巴瘤病例检测出很多Tregs细胞。Tregs细胞的数量在各期非霍奇金淋巴瘤中亦各有不同,呈现出正相关的关系。通过计数和比对急性白血病病例化疗前后的Tregs细胞比例,发现治疗组患者Tregs细胞比例高于正常组,推测和化疗后的免疫抑制作用产生关联[9]。

2.4 移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)

有学者尝试进行CD4+CD25+Treg的体外实验,将Treg进行预处理并扩增,同时在同种异体的小鼠中输注,结果发现,aGVHD的作用被抑制,说明Treg对aGVHD有一定的抑制作用。即便CIM+CD25+Treg减少,同样也可发挥效应。所以,为了防治患者在进行异基因骨髓移植术后出现GVHD, CD4+CD25+Treg可能是新的治疗策略。Zorn等通过对小鼠不断输注Treg细胞,由此得知:同时输注Treg细胞可以较好地抑制GVHD,使移植物对白血病有正常的防御功能。

3 展望

Treg细胞的发现,改变了人类之前对免疫耐受固有的认知,体内外相关研究中,已有较为显著的进展。已有多位学者尝试对免疫性或是超敏反应性疾病进行调节和治疗时使用Treg细胞,都呈现出较好的疗效。若去除免疫疾病患者的Treg细胞,增加体外刺激,再次回输,推测可以较好地治疗自身免疫病。不过,研究Treg细胞可否在体外有效扩增,制成疫苗,如何对局部病灶浸润进行清除等问题,能够明确免疫调节的作用机制,成功治愈相关疾病。

参考文献

[1]于周,李作孝.CD4+CD25+调节性T细胞、Foxp3与多发性硬化的关联[J].中华神经医学杂志,2012,8(1):98-100.

[2]姚汉云,文芳,董新宇.实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型视神经炎发病机制:与辅助性T细胞亚群的关系[J].中国组织工程研究.2014(42):69

[3]王永磊,朱志军.CD4~+CD25~+调节性T细胞体内外培养扩增方法的研究进展[J].器官移植.2012(05):273-274

[4]史红鱼,王桂琴.CD4+CD25+调节性T细胞与肿瘤免疫[J].白血病.淋巴瘤. 2012(06):59-62

[5]李艳杰,徐开林,潘秀英.CD4+T细胞的研究进展[J].国际输血及血液学杂志,2010,33(1):80-83.

[6] EIAadaloussi A, Han Y,Lesiak MS. Prolongation of survival

following depletion of CD4+CD25+regulatory T cell in mice with experimental brain tumors[J]. J Neuro Sury, 2006, 105(3): 430-437.

[7] Matsushita N, Pilon-Thomas S A, Martin L M, et al.Comparative methodologies of regulatory T cell depletion in a murine melanoma model[J]. J Immunol Methods, 2008, 333(1-2):167-179.

[8] Mittal S ,Marshall NA,Duncan L,et al.local and systemic induction of CD4+CD25+regulatory T cell population by non-Hodykin lymphoma[J].Blood, 2008,111(11): 5359-5370.

[9] 黄震琪, 杨明珍, 夏瑞祥,等. CD4+CD25nt/h1CD1271o调节性T细胞在急性白血病的表达及意义[J].中国血液流变学杂志, 2010,20(1): 77-79.

论文作者:魏巍1,候立朝2 通讯作者 樊海宁2,刘芳1

论文发表刊物:《医师在线》2017年2月下第4期

论文发表时间:2017/4/14

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