潘广鹏1 阿依古丽 张瑾熔（通讯作者）
新疆医科大学附属肿瘤医院 乌鲁木齐 830011
摘要：目的 观察不同时间给药恩度联合全脑放疗治疗肺癌脑转移的临床疗效 方法 收集新疆医科大学附属肿瘤医院2015年1月至2016年1月确诊的肺癌脑转移患者65例，抽取其中接受血管内皮抑素联合放疗的患者31例，根据不同给药时间随机分为a、b、c三组（a、b组10人，c组11人），检测患者血清VEGF-2的浓度变化，脑水肿变化情况及发生率，按照RESICT标准评价近期疗效，按照NCICTC 3.0版标准评价毒性反应。结果 临床总有效率76.2%，临床获益率89.4%，1年局部控制率分别为为（76.8±8.7）%、（82.1±5.6）%、（74.5±6.7）%（P>0.05）；中位肿瘤无进展时间分别为为11.0个月、11.5个月、10.8个月（P>0.05）；1年生存率分别为55.2%、62.1%、52.9%（P>0.05），差异无统计学意义。三组患者血清中VEGF-2浓度变化分别为（0.20±0.02）、（0.25±0.07）、（0.17±0.03），差异无统计学意义（P>0.05）.其浓度变化与其临床疗效的相关系数分别为r=0.396，r=0.476、r=0.378，P值均>0.05，无明显相关性。其浓度变化与脑水肿变化的相关性分析结果显示：相关系数分别为r=0.425，r=0.498、r=0.379，P值均>0.05，差异无统计学意义。结论 恩度联合全脑放疗治疗肺癌脑转移有较好疗效，但VEGF-2的浓度变化与临床疗效无明显相关性，尚不能作为临床疗效的观察指标。
关键词：肺癌脑转移；血管内皮抑素；全脑放疗
肺癌的发病率和病死率逐年上升，多数患者中大多已属Ⅲ ～Ⅳ期。同时脑转移是肺癌常见转移部位，其中位生存时间仅为3～6个月[1]，其失败的原因是肿瘤细胞对放射线产生抵抗。近年来不断有抗血管生成药物联合放疗可以提高抗肿瘤疗效，其中Jain [2-3]出的“肿瘤血管正常化”理论得到很多人的认可，即：使血管趋于正常化，改善乏氧状态，提高放疗敏感性[4]。但目前血管活性药物的给药时间目前仍无统一规范标准，本研究旨在比较不同时间内使用血管内皮抑素联合放疗治疗脑转移的临床疗效及副反应。
1 资料和方法
1.1 临床资料 收集新疆医科大学附属肿瘤医院自2015年1月至2016年1月确诊的肺癌脑转移患者65例，其中男性 29例，女性36例，年龄32-65周岁，中位年龄 48周岁。将其中接受放疗联合血管内皮抑素治疗的患者共31人，根据给药时间的不同随机分为：a、b、c三组，肺部病变均经病理学确诊，颅内转移病变均经头颅CT或MRI证实，治疗前常规行血常规、肝肾功能、胸腹部CT、头颅CT或MRI、骨扫描、心电图检查。纳入标准：a肺癌脑转移瘤初治患者；b有明确的神经和/或精神症状，年龄≤75岁；KPS评分≥60分；预计生存期≥3个月；c存在按RECIST标准可测量的病灶；d无明显内科并发症，能耐受治疗；j自愿入组，签署知情同意书，依从性好，配合随访。
排除标准：a有其它部位转移灶的患者；除脑转移外，出现其他部位转移的患者均排除；b无神经精神症状的患者；c合并内科并发症不能耐受治疗；考虑恩度对心血管方面的毒性反应，有高血压、心脏病史的患者也均排除；d患有不易控制的神经、精神疾病或精神障碍，依从性差，不能配合和叙述治疗反应者；j研究者认为患者不宜参加本试验的其它情况。
所有患者随机分为实验A组（血管内皮抑素联合放疗）31例和对照B组 34例（单纯放疗）。
1.2方法 入组患者接受全脑调强放疗联合血管内皮抑素治疗，血管内皮抑素规格：15mg/支，剂型：注射液，保存：2～8℃避光保存；血管内皮抑素（恩度 7.5mg/m2/d×5d的剂量）加入生理盐水配成295ml后注入静脉泵，静脉泵按每小时2.5ml的速度匀速滴注，每天59ml，可持续维持5天，并与放疗同步。根据不同给药时间随机分为三组：a、全脑调强放疗前2周给予恩度治疗；b、全脑调强放疗开始1周内给予恩度治疗；c、全脑调强放疗结束前两周内给予血管内皮抑素治疗，剂量完全相同。全脑放疗方案：1）全脑采用调强放疗技术，单次剂量：2Gy/次，5次/周，共15次；2）局部病灶可以采用精确放疗推量（3Gy/次，5次/周，共5次）。根据患者头颅MRI，分别测量病变轴位相的最大垂直直径（半径标记为a和b，单位为cm）和冠状位相的最大高度（半径标记为c，单位为cm），根据公式V=4/3π×abc，分别计算包括水肿和肿瘤的病变体积，以及肿瘤体积，两者之比为水肿指数（edema index，EI），即EI=V水肿+肿瘤/V肿瘤。EI=1为无瘤周水肿，1＜EI≤1.5为轻度水肿，1.5＜EI≤2为中度水肿，EI＞2为重度水肿。
1.3评价标准 a、b、c三组均在放射治疗后4周后分别行脑部CT或脑部MR检查，按照RESICT标准评价 临床总有效率（CR+PR）、临床获益率（CR+PR+MR+SD）、治疗过程中的毒副反应的比较。脑水肿的变化及发生率，中位肿瘤无进展时间是指从治疗患者开始直到50%的患者出现肿瘤进展的时间。同时治疗前、中、后留取血标本，利用ELISA方法观测血清中VEGF-2的浓度水平变化[5]，毒副反应按照NCICTC 3.0版标准评价毒性反应。
1.4统计方法 统计学软件采用SPASS 17.0处理，两组间数据比较采用独立样本t检验，组内数据比较采用方差分析，VEG-2水平变化与临床疗效的关系采用person分析，结果以 表示，检验水准α= 0.05。
2结果
2.1 近期疗效 患者在治疗结束后，每3-5月复查1次，共失访4例，随访率 87.1%。所有患者均顺利完成治疗。临床总有效率76.2%，临床获益率89.4%。根据不同给药时间分为a、b、c三组，1年局部控制率分别为为（76.8±8.7）%、（82.1±5.6）%、（74.5±6.7）%（P>0.05）；中位肿瘤无进展时间分别为为11.0个月、11.5个月、10.8个月（P>0.05）；1年生存率分别为55.2%、62.1%、52.9%（P>0.05），差异无统计学意义。结果说明血管内皮抑素不同给药时间联合放疗治疗肺癌脑转移中，b组治疗方案治疗疗效略有优势，但差异无统计学意义。
2.3 两组患者血清中的水平变化与临床疗效的关系。
三组（a、b、c）患者血清中VEGF-2浓度变化分别为（0.20±0.02）、（0.25±0.07）、（0.17±0.03），差异无统计学意义（P>0.05）.其浓度变化与其临床疗效的相关性分析结果显示：相关系数分别为r=0.396，r=0.476、r=0.378，P值均>0.05，无明显相关性，说明不同给药时间治疗方案间的VEGF-2浓度变化无统计学差异，同时该变化与临床疗效无明显相关性，尚不能作为临床疗效观察的指标。
2.4 不良反应 治疗的不良反应主要表现在消化道副反应、骨髓抑制、脑水肿及记忆力损伤方面，全部为Ⅰ、Ⅱ级，无Ⅲ、Ⅳ级。患者基本可以耐受，对症处理后缓解。三组治疗的患者全部有脑水肿的发生，a、b、c组中VEGF-2浓度变化与脑水肿变化的相关性分析结果显示：相关系数分别为r=0.425，r=0.498、r=0.379，P值均>0.05，差异无统计学意义，尚不能说明 VEGF-2浓度变化与脑水肿变化有相关性，同时比较三组的副反应差异无统计学意义（P> 0.05）。说明不同时间给药血管内皮抑素联合放疗治疗肺癌脑转移患者未明显加重治疗的毒性作用。
3 讨论
肺癌是世界范围内发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤之一，预后差，5年生存率不到15%。其中脑转移者约有30%-40%。治疗后中位生存时间为3-6月，有研究证实原因有以下几个方面：肿瘤细胞增值快、血管结构和功能异常、组织间压力增加导致肿瘤细胞血供和氧供减少。由于乏氧细胞有较强的放疗抵抗性，而且乏氧状态改善后就能再次分裂增值，成为治疗失败的根源。如何增强乏氧细胞的放疗敏感性仍是国内外研究的热点课题。国内外已经研究出多种抗血管生成药物，抗血管形成药物是通过多种途径发挥作用[5]，如Fukumura等[6]的研究发现，抗血管形成药物能短暂阻断某些肿瘤新生血管形成，抑制不成熟的血管生长分化，使分化成熟的血管增多，即达到“血管正常化”，肿瘤血供的改善有利于促进肿瘤的氧合作用。
本研究利用血管内皮抑素（恩度）能使肿瘤血管正常化，改善肿瘤的乏氧状态，在放疗期间降低肿瘤放疗抵抗性，联合局部放疗可能提高临床疗效[7-11]。本研究结果显示临床总有效率76.2%，临床获益率89.4%。根据不同给药时间分为a、b、c三组，1年局部控制率分别为为（76.8±8.7）%、（82.1±5.6）%、（74.5±6.7）%（P>0.05）；中位肿瘤无进展时间分别为为11.0个月、11.5个月、10.8个月（P>0.05）；1年生存率分别为55.2%、62.1%、52.9%（P>0.05），差异无统计学意义。结果中不同时间给药恩度联合放疗治疗肺癌脑转移中，b组治疗方案治疗疗效略有优势，但差异无统计学意义，由于本研究时间短，未能随访长期生存率及OS，但本研究结果同相关研究基本一致，如蒋晓东[12]等，在研究得出1年局部控制率分别为为（78.9±8.4）%、（68.9±7.8）%，具有良好的近期疗效和局部控制率。还有研究结果恩度改善肿瘤乏氧状态有一定的“时间窗”，故本研究设定在放疗期间不同时间给药，并监测血清中VEGF-2浓度变化，三组（a、b、c）患者血清中VEGF-2浓度变化分别为（0.20±0.02）、（0.25±0.07）、（0.17±0.03），差异无统计学意义（P>0.05）.其浓度变化与其临床疗效的相关性分析结果显示：r=0.396，r=0.476、r=0.378，P值均>0.05，说明不同给药时间治疗方案间的VEGF-2浓度变化无统计学差异，同时该变化与临床疗效无明显相关性，尚不能作为临床疗效观察的指标。本研究方案的治疗不良反应主要表现在消化道副反应、骨髓抑制、脑水肿及记忆力损伤方面，均为Ⅰ、Ⅱ级，无Ⅲ、Ⅳ级。三组患者均有脑水肿的发生，a、b、c组中VEGF-2浓度变化与脑水肿变化的相关性分析结果显示：r=0.425，r=0.498、r=0.379，P值均>0.05，尚不能说明 VEGF-2浓度变化与脑水肿变化有相关性，同时比较三组的副反应差异无统计学意义（P> 0.05）。说明本研究未明显增加治疗副反应。
总之，本研究中血管内皮抑素联合全脑放疗治疗肺癌脑转移具有良好的局部控制率，但VEGF-2浓度变化与临床疗效无明显相关性，故尚不能作为临床疗效治疗指标，三组不同时间给药恩度临床疗效无明显差异，未能得出最佳给药方法。最合适临床用药时间及相关临床观察指标有待继续探讨和研究。
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论文作者:潘广鹏1,阿依古丽,张瑾熔（通讯作者）
论文发表刊物:《健康世界》2017年第5期
论文发表时间:2017/5/4
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