1贵阳中医学院2017级研究生 贵州贵阳5500012贵阳中医学院第二附属医院妇科，贵州贵阳 5500013贵阳中医学院，贵州贵阳 550001
（本课题由何成瑶全国名老中医传承工作室建设项目、贵阳中医学院第二附属医院“十三五”优势学科建设项目、贵州省本科高校一流课程建设项目、贵州省一流学科中医妇科建设项目资助）
【摘要】子宫内膜异位症（简称内异症，endometriosis，EMs）发病机制错综复杂,迄今尚未明确,临床表现多种多样,是引起妇女慢性盆腔疼痛和不孕的常见疾病，近年来研究发现其与神经、内分泌等因素密切相关。内异症在位与异位内膜存在异常的神经分布，这些神经涉及感觉神经 Aδ，感觉纤维 C等。内分泌功能紊乱疾患,如子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、黄素化未破裂卵泡综合征、黄体功能缺陷及高催乳素血症患者,常伴内异症的发生。机体神经—内分泌的功能失衡，可能是EMs发生发展的根本原因。
【关键词】子宫内膜异位症； 神经-内分泌； 发病机制； 治疗
Abstract:Endometriosis (hereinafter referred to as the different disease, endometriosis, EMs) pathogenesis is complicated, so far has not been clear, various clinical manifestations, is a common disease of women with chronic pelvic pain and infertility, in recent years, studies have found that it is closely related to the nerve, endocrine factors. There are abnormal nerve distribution in the presence of endometriosis, which involves sensory nerve A delta, sensory fiber C, etc. Disorders of the endocrine, such as uterine fibroids, polycystic ovary syndrome, luf unruptured follicle syndrome, corpus luteum function defects and the patients with high blood prolactin, a constant companion in the onset of a vision. The imbalance of functional neuroendocrine function may be the root cause of the development of EMs. I have summarized the research and treatment of EMs and neuroendocrine pathogenesis.
Keywords：Endometriosis； neuroendocrine； pathogenesis； therapy
子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜组织(腺体和间质)附着和生长在子宫被覆内膜及子宫肌层以外的其他部位的一种病变。是目前较为常见的妇科疾病，是育龄妇女的常见病和多发病之一，虽然 EMs 患者的发病机制至今仍然不清楚，但近年来许多学者进行大量的研究，发现其与神经、内分泌等因素密切相关。
一、神经与EMs病机的关系
近年来研究发现，EMs 患者异位病灶神经异常分布与其疼痛症状密切相关，内异症在位与异位内膜存在异常的神经分布，这些神经涉及感觉神经 Aδ，感觉纤维 C等，在异位病灶包括卵巢、腹膜、深部浸润部位等均发现神经纤维的异常增高［1－3］。Wang等［４］比较了深部浸润型患者和腹膜型患者异位病灶神经纤维分布情况，发现前者神经纤维分布较丰富，可用以解释前者盆腔剧痛的原因。神经纤维增生可能在子宫内膜异位症患者疼痛症状的产生及子宫内膜异位症的发病机制中起重要作用。大量的研究证实，在子宫内膜异位病灶中存在着神经纤维［5］，并且内异症患者的神经纤维密度比非内异症患者高 14 倍［6］。Arnold等［7］提出各种神经纤维的分布不均衡与疼痛的产生相关。在比较腹膜异位病灶与正常腹膜后发现，病灶中感觉神经纤维增多而交感神经纤维减少。另外也有研究显示，人体腹膜的子宫内膜异位灶中存在 Aδ 感觉神经、C 感觉神经。
Aδ感觉神经
Aδ纤维是一种细的有髓鞘神经纤维。这种感受器是Aδ纤维的外周端末梢形成的。Tokushige 等［8］通过免疫组化法检测 EMs 患者腹膜病灶中的蛋白基因产物 9.5（PGP9.5）、神经微丝（NF）、NGF、及其受体 p75（NGFRp75），还有SP、CGRP、乙酰胆碱（ACh）和酪氨酸羟化酶（TH）等指标，证实了腹膜 EMs 病灶存在感觉神经Aδ的分布，并且发现总是分布在血管及内膜腺体周围。腹膜型 EMs 异位病灶中的神经分布与正常腹膜之间存在显著差异，腹膜型 EMs 病灶不同类型之间也存在显著差异［9］。 由于红色病灶神经分布致密，同时由于红色病灶往往含有较高的前列腺素，与 EMs 患者疼痛密切相关，因此，推测腹膜型 EMs 异位病灶中的异常神经产生可能与其临床伴有的疼痛症状有关［8］。Tamburro等［9］发现，腹膜型 EMs 病灶的神经纤维中有转化生长因子β1（TGF-β1）高表达；在不同的腹膜病灶中有不同的表达，并且与痛经的程度相关，如红色病变中 TGF-β1的表达高于白色病变，而黑色病变却无 TGF-β1 的表达。TGF-β1 能增加前列腺素在 EMs 病灶感觉和交感神经中的表达，以及可增加神经刺激及降低神经兴奋阈值［9］，说明腹膜型 EMs 异位病灶存在神经分布异常。异位子宫内膜在盆腔腹膜种植，首先必须有新生血管生成。显示新生血管的生成既为 EMs 病灶生长发展提供了条件，同时也为神经的生长创造了条件。说明腹膜型 EMs 异位病灶的新生神经纤维不仅与患者的疼痛症状有关，而且还可能参与 EMs 的发病。
C 感觉神经
C纤维是无髓鞘神经纤维。这种感受器是 C纤维的末梢形成的。当刺激程度达到兴奋C纤维的强度时，引起难于忍受的疼痛[10]。 Tokushige 等［11］通过免疫组化法检测EMs 患者和健康妇女的子宫内膜和子宫肌层中的PGP9.5，NF，SP，CGRP，TH，小泡乙酰胆碱转运体（VAChT），血管活性肠肽（VIP）和神经肽 Y（NPY）等神经指标，结果发现，EMs 患者在位子宫内膜的功能层和基底层都存在细小神经纤维（C 纤维）分布，而在健康妇女的子宫内膜中只有基底层存在这些细小神经纤维分布。进一步分析发现，EMs 患者在位子宫内膜功能层和子宫肌层中这些细小神经纤维分布相当致密，并且与患者的痛经有关。最近 Al-Jefout 等［12］通过应用免疫组化法检测经子宫内膜活检或诊刮获取子宫内膜组织中的 C 纤维分布，结果发现，EMs 患者的子宫内膜组织均能检测到不同程度的 C 纤维分布，而非 EMs 患者的子宫内膜组织均不能检测到 C纤维分布。因而研究者提出，通过检测子宫内膜的 C纤维分布可以用作临床 EMs 的诊断。提示 EMs 患者子宫内膜和肌层存在不同程度的异常神经纤维分布除可能与患者临床疼痛症状有关外，还可能直接参与EMs的发病。
上述的神经纤维出现在异位的子宫内膜中，高度提示内异症患者的子宫内膜在结构与组成上可能发生了与正常人不一样的变化。目前对EMs 异位病灶神经分布的研究主要集中在伴疼痛的患者，而对无盆腔疼痛表现的 EMs 在位和异位内膜神经分布以及对 EMs 进行神经分布的分期比较的报道均很少；EMs 患者子宫内膜的神经生长是否具有特异性，是否能作为诊断指标，也有学者提出质疑［13］。神经的生长可能是引起疼痛的重要原因，从疼痛介质到神经传导通路任何一个环节都可影响疼痛的程度，EMs 也可被认为是一种炎症性疾病， 异位内膜周期性的变化导致周围组织的损伤，引起各种炎症介质，如 5-羟色胺（5-HT）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 1β（IL-1β）、IL-6 及-8，VEGF 和 NGF 等［14］释放。 这些细胞及炎症因子和感觉神经末梢共同组成了一个神经疼痛调节环路，可能是 EMs 患者产生疼痛的机制［8］。
二、内分泌与EMs病机的关系
目前，相关研究［15］指出EMs患者普遍存在内分泌紊乱的情况。女性内分泌调控主要受下丘脑 － 垂体 － 卵巢影响［16］，卵子从成熟、发育、受精到胚胎成熟的过程主要依靠女性内分泌环境，一旦女性内分泌出现紊乱，女性受孕过程将受到阻碍，从而导致女性不孕症的发生［17］女性内分泌失调可导致不孕症的发生，在女性体内 LH 可促进卵泡成熟并具有健全黄体功能的作用［18］。曲军英等［19］也认为 EMs 患者的异位内膜局部雌激素代谢缺陷导致持续的雌激素微环境，是异位病灶生长的重要因素。异位内膜的激素受体表达情况可以直接影响EMs 的发生和发展。异位内膜表达的激素受体主要包括雌激素受体、孕激素受体。
1.雌激素和雌激素受体（estrogen receptor,ER）
EMs 是一种激素依赖性疾病，雌激素可促进其发展已被广泛接受。最近研究表明，在患者的卵巢异位病灶中，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子 1α（peroxisome proliferator–activated receptor gamma coactivator 1 alpha，PGC-1α） 表达增高，并且 PGC-1α 可通过加强芳香化酶的活性使病灶中雌激素的合成增加［20］。在 EMs 患者标本以及动物模型研究中均证实雌激素通过调控 ER1 和 ER2 的水平发挥作用。来自临床的数据也证实，雌激素在内异症病灶局部的合成对于其发生发展起着关键作用[21-24]。因此有学者提出内异症的在位和异位细胞中存在着雌激素的“细胞内分泌和旁分泌机制”[25-26]，雌激素可以由异位内膜经P450 arom催化合成，并直接与同一细胞内或临近细胞中的雌激素受体（ER2）结合而发挥作用。与正常内膜组织相比，异位病灶中的 ER2 基因表达明显增加，ER2 和 ER1 的比例增大。近年来选用的各种雌激素配体，受体抑制剂和受体激动剂进行的试验均证实 ERs 在 EMs 中作用显著[27-29]。
2.孕激素和孕激素受体（progesterone receptor,PR）及其不同亚型孕激素抵抗是 EMs 发病过程的重要特点之一，EMs 患者基因表达分析结果提示 EMs 患者存在不同亚型的孕激素抵抗。EMs 患者的在位内膜组织及其病灶中的异位内膜组织的PR-A 表达均增高，形成 PR-A 占优势的状态，而与患者本身所处的月经周期无关[30] ，从而揭示了PR-A 占主导的内膜组织随经血逆流进入腹腔后，容易形成病灶的定植、侵袭和生长。
三、治疗方面
1.内异症疼痛的神经方面治疗主要为神经通路阻断，包括神经切断和神经阻滞。
1.1神经切断是一种控制内异症相关的疼痛的替代治疗，以阻断神经通路为主。神经切断手术的目的是通过破坏盆腔疼痛相关的支配神经而达到治疗效果[31]。
1.2神经阻滞疗法是指使用药物或物理措施，阻滞终止于星状神经节的交感神经感觉纤维达到缓解或消除疼痛的目的，是星状神经节阻滞治疗痛经的基础[32]。
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2.内分泌紊乱方面治疗
有学者发现在应用降低雌激素水平的药物如高效孕激素、口服避孕药以及促性腺激素释放激素激动剂等后可使异位病灶缩小，子宫内膜神经纤维分布密度也随之减少或消失，痛经减轻或消失。如利用GnRHa抑制垂体卵巢轴，最终使得卵巢雌激素分泌水平下降，内膜萎缩形成药物性绝经。
综上所述，异位子宫内膜中的神经纤维是导致内异症疼痛的重要因素之一，而这种病理变化主要来源于在位子宫内膜的变化。多项研究表明内异症患者在位子宫内膜中的神经纤维的表达与患者的疼痛症状相关，提示了神经纤维可能参与了内异症相关疼痛的发病机制，能够为将来内异症疼痛的对症治疗提供理论基础。EMs 患者免疫失衡引起的E2、T、PＲL 内分泌异常可能是导致 EMs不孕症发生的重要原因，通过对EMs不孕患者内分泌水平进行研究可为临床诊治不孕症提供指导依据。异位内膜是导致EMs发生的基本病理过程，而决定这一过程是否发生发展，并非单一因素作用的结果，而是由多因素作用下内分泌功能紊乱或神经调节功能失常，破坏机体神经—内分泌的平衡机制而发生。二者之间相互影响、相互促进，恶性循环使患者长期处于EMs的病理状态，最终导致EMs的发生。
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论文作者:刘婧婧1 曾莉2 罗德毅2 张丽2 张向华 易华娅2 熊薇2
论文发表刊物:《医师在线》2018年4月上第7期
论文发表时间:2018/7/5
标签：病灶论文; 内膜论文; 神经纤维论文; 患者论文; 神经论文; 腹膜论文; 雌激素论文; 《医师在线》2018年4月上第7期论文;