【摘要】RTN4基因是中枢神经系统（CNS）髓鞘相关抑制因子之一，主要作用是抑制轴突的发育和生长，目前该基因对精神分裂症中的发病机制尚处在研究之中。本文就RTN4基因在精神分裂症发病机制中研究进展作一简单的综述。
【关键词】髓鞘；RTN4抑制因子；精神分裂症；发病机制
【中图分类号】R749.3 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）30-0006-03
精神分裂症是一种严重病程迁延的精神疾病，全球有1%的人口患此病[1]，是影响伤残调整生命年的前十大疾病之一，占发达国家总疾病负担的2.3%，而在发展中国家该病占到总疾病负担的0.8%。精神分裂症受遗传因素的影响很大，是个广为接受的观点，其患病风险率与致病基因携带率成比例[2]。目前对该病的病因机制尚未完全阐明，近年来诸多研究表明，该病与中枢神经系统（CNS)的再生修复有密切的关系。人体神经系统分为中枢和外周两大系统，相比于外周神经系统（PNS），中枢神经系统的自我修复能力更弱。胚胎时期的CNS分化，增殖，迁移，轴突的生长及其诱向均比较活跃，成人之后表现为低表达。
目前研究认为影响CNS再生修复能力主要有两方面的因素：（1）内部因素：中枢神经系统神经元自身缺乏足够的再生能力。（2）外部因素：在神经元细胞周围生存环境中存在诸多抑制轴突生长的因子[3]。已经确定的中枢源性的髓鞘相关抑制因子有Nogo-A基因编码的蛋白，髓鞘相关糖蛋白（myelin-associated glycoprotein,MAG）和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白（oligodendrocytes myelin glycoprotein protein,OMgp）等[4]。现将Nogo-A在精神分裂症发病机制中的研究进展作一简单的综述。
1.Nogo基因的发现和生化结构
20世纪80年代Schwab等人从大鼠脊髓髓磷脂中分离出两种轴突抑制成分NI-35和NI-250，并且制备出相应的特异性抗体IN-1，在将其注入实验小鼠的脊髓中后，发现在损失部位的轴突有部分长入到脊髓中并有明显的功能恢复[5]，并且发现在CNS白质中均有分布，但周围神经中缺乏。后来，2000年Chen等三人接连发现一类未知基因–Nogo，它编码的蛋白称为Nogo蛋白，对中枢神经系统神经元轴突生长有明显的抑制作用。Nogo基因定位于染色体2p12-14上，根据启动子和剪切方式的不同，Nogo基因编码三种不同亚型的蛋白，分别是Nogo-A,Nogo-B和Nogo-C，三者拥有相同的含188个氨基酸的羧基端。基于序列上的相似性，该类基因编码的蛋白与编码内质网家族（RTNs）有高度的同源性，因此Nogo基因也被称为RTN4基因[6]，这种相似性不仅表现在有相同的羧基端，并且在跨膜区域外均有一个含有66个氨基酸残基的结构域，这种特殊的结构又被成为Nogo-66,与中枢神经系统轴突生长抑制有关。另一端是长氨基端N-端是Nogo-A特有的抑制性区域，在膜外和跨膜上均有表达，对轴突生长的抑制作用更为强烈[7]。 Nogo-A（RTN4-A）包含了bNI-220中6个蛋白序列，可能相当于大鼠中的NI-250[5],而Nogo-B则提示可能为NI-350的抑制性蛋白[8]，Nogo-C不详。
Huber等人通过原位杂交，Northern blot等方法检测大鼠用的Nogo基因，发现其主要表达在成熟的中枢神经系统少突胶质细胞的细胞膜上。电镜下观察发现，主要表达于少突胶质细胞的内质网上，尤其是髓鞘膜上和轴突内层[9]。后来的研究中发现在脊髓运动神经元，海马的椎体细胞，大脑白质和三叉神经元等结构中都发现有Nogo基因的mRNA的表达，Jin等人运用免疫化学和电子显微镜技术证实，Nogo-A在脑和脊髓的神经元的胞核，胞质，细胞器中均有广泛的分布。这一特性进一步证实其在中枢神经系统抑制中的作用。Nogo-B（RTN4-B）不仅表达于CNS,在外周组织中也有少量的表达，尤其在肌肉，肾脏，皮肤等组织中。
2.Nogo蛋白的生物性作用
2.1 特异性受体NgR
Fourniter等人通过筛选加入cos-7细胞的小鼠脑部cDNA库，识别出Nogo-66的特异性受体NgR,它由473个氨基酸残基构成，其C-端大量的半胱氨酸与GPI相连[10]。NgR蛋白属于后天表达，定位于轴突个突触后膜元件[11]，在CNS中分布广泛，在大脑皮质，海马，脑桥均有分布。它既可以与髓鞘胶质细胞的Nogo-A、MAG和OMgp相互作用，又能与神经元轴突处的Nogo-A相互结合，表明其在抑制轴突生长中的作用。
2.2 Nogo基因的抑制作用
Nogo-A（RTN-4）是中枢神经系统系统（CNS）轴突生长最为常见的抑制因子之一，其结构的特殊性，决定了它在CNS再生修复中的重要性，其在体内和体外困表达强烈的抑制作用。Nogo-A（RTN-4）基因的C-端膜外结构Nogo-66可以抑制轴突的外延生长，使神经节锥瘫痪，而氨基N-端膜内外均有分布，这个区域中的aa544-725对轴突生长有更为强烈的抑制作用。
具体的作用机制如下：作为Nogo-A（RTN4-A）蛋白膜外结构域Nogo-66的特异性受体NgR,在两者结合相互作用下，通过产生的受体复合物抑制CNS轴突的生长。首先Nogo-A的受体NgR与神经营养因子P75NTR（P75 neurotrophin recepter）形成复合物，同时与另外两种轴突生长抑制因子MAG（mylin-associated glycoprotein）和OMgp（oligodendrocyte myelin glycoprotein）结合，，通过第二信使因子cAMP和Ca+的介导，启动下游的Rho/Rock信号通路，RhoA被释放发生去磷酸化，通过调节微丝蛋白，引起生长锥的崩解和瘫痪，从而达到抑制神经突起生长的作用[12]。
3. Nogo-A（RTN4-A）在精神分裂症中的研究
精神分裂症作为一类常见的慢性病，通过大量的家系、双生子以及寄养子的研究证实其属于多基因遗传方式，虽不能直接断定基因的变异是其直接病因，但多数研究认为精神分裂症是一种多基因病，遗传度达80%。作为其中的一种易感基因Nogo被认为与神经系统早期发育及后天形成的局部细胞的变异，缺陷有关,并且精神分裂症患者脑部少突胶质细胞和髓鞘磷脂功能存在异常[13]，而Nogo-A（RTN4-A）基因作为CNS轴突生长抑制最为重要的一类因子，它编码髓鞘相关蛋白，并在神经发育中髓鞘所在中枢神经系统的少突胶质细胞中表达，对这类疾病的发生发展可能具有相关性。影像学研究发现，额前皮质的髓鞘形成在青春晚期及成人早期，与精神分裂症的典型发病时期相接近[14]。
近年来，研究人员在对精神分裂症患者尸检中发现，其髓鞘和少突胶质细胞有病理改变，用DNA微阵列分析发现，患者组与正常人组的脑中，髓鞘相关基因的表达有明显差异，在患者组发病相关的背外侧额前皮质区分析6500多个基因中，有89个基因表达发生改变，这些基因中有6种基因与髓鞘和少突胶质细胞有关，其中包含包括了Nogo基因，表明了Nogo-A（RTN4-A）的表达水平与精神分裂症有一定的相关性[15]。在22q11区域存在一个染色体的缺失，RTN4R就位于其中，这种缺失形成了软腭-心-面综合征，该病患者中20%～30%可能发展为精神分裂症[16]。此外，有研究发现Nogo-A（RTN4-A）3’-非翻译区（3’UTR）存在TATC和CAA插入缺失多态性，与慢性精神分裂症发病风险有关[17]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Zhang R等[18]也通过实验证实了精神分裂症髓鞘功能障碍假说，均提示髓鞘功能障碍可能构成精神分裂症的病因和发病机制。Jitoku D等进行了日本人群精神分裂症病例对照性研究，发现2个Nogo（rs11894868和rs2968804）单核苷酸多态性和2个MAG（rs7249617和rs16970218）单核苷酸多态性分别与精神分裂症相关[19]。Novac等报道精神分裂症病人中的Nogo基因的mRNA在额叶皮层过度表达，提示与神经组织中Nogo基因表达有关。Novak等人也发现在患者中Nogo-C的表达也增加。
4.总结
精神分裂症是一类病因复杂的多基因性的遗传性疾病，在各类易感基因中，Nogo-A（RTN4-A）基因起着重要作用，作为一类表达于CNS髓鞘的蛋白质，其特有的Nogo-66和amino-Nogo-A结构对轴突生长有明显的抑制作用。因此对于CNS的再生修复问题也提供了新的研究方向和方法，即研究Nogo的新型拮抗受体，阻断其与原来的受体结合，达到抑制CNS再生的目的。
现阶段对于这类基因抗体的研究还处于起步阶段，但随着日后研究手段的日趋成熟，未来可能还会发现这类疾病更多的相关基因，制备出更多相应的基因药物，从而应用于临床患者中，减轻患者的家庭和社会负担。
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基金项目：泰安市科技局科技发展计划一般计划项目（编号201440774-45B）2017/9/17 Sunday
论文作者:路承,刘建军,李卫东(通讯作者）,程勇,郑雷
论文发表刊物:《心理医生》2017年30期
论文发表时间:2017/12/6
标签：轴突论文; 基因论文; 髓鞘论文; 精神分裂症论文; 抑制论文; 生长论文; 蛋白论文; 《心理医生》2017年30期论文;