（1.深圳市第七人民医院内科 检验科 广东 深圳 518081；2.深圳市康宁医院 广东 深圳 518000）
【摘 要】目的：提高HBeAg阳性的慢性乙型肝炎治愈好转率，寻找符合国情的最佳联合治疗方案。方法：在患者知情同意的情况下，选择符合条件的患者90人，分A组（联合治疗组）30人，B组（对照组）30人，C组（对照组）30人。A组以干扰素为基础的联合治疗方法，48周后治疗组按GRT指导原则和起效主次原则进行停药，B对照组单用干扰素治疗，C对照组单用恩替卡韦治疗。24周、48周及72周时进行生物化学、病毒学、血清学评估，应答疗效比较采用X2检验。结果：治疗组与B对照组于72周时HBsAg转阴率，HBeAg转阴率，DNA转阴率分别为33.3%，50.0%，96.7%和10.0%，30.0%，56.7%。两组对比差异有统计学意义（P<0.05），治疗组好于B对照组；治疗组与C对照组的HBsAg转阴率，HBeAg转阴率，DNA转阴率分别为33.3%，50.0%，96.7%和0%，10.0%，96.7%。两组对比差异有统计学意义（P<0.05），治疗组好于C对照组。结论：乙肝表面抗原滴度为标准的干扰素为基础的联合治疗方案来治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎不但能提高HBsAg，HBeAg转阴率，而且可降低停药后复发率。但有待更大样本量的随机临床试验证实。
【关键词】慢性乙型肝炎；干扰素；恩替卡韦；乙肝表面抗原滴度；联合治疗
【中图分类号】R446.6 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6194（2015）02-0285-02
The Clinical study of the combined antiviral therapy with the hepatitis B surface antigen titer as the standard
FU Xiao-yi1,ZHU pin-an,1,HONG ling-ling2 LIN Hai-hua1
（1.Department of Liver Diseases, Shenzhen Seventh People's Hospital, Shenzhen 518081,China;2.kangning Shenzhen Hospital，Shenzhen 518000）
【Abstract】Objective :To increasethehealrate of HBeAg positive chronic hepatitis B patients, find the best combinationof the therapy underthe presentnational conditionsofChina. Methods :90 eligibleconsentingpatientswererecruited in this study, they were randomly divided into three groups (A,B,C) with 30casesineachgroup. Patients in group A were treated with interferon plus entecavircombinationtherapy for 48 weeks, drug discontinuancestrategies was based on the GRT guiding principle and primary-secondary effective principle. Patients in group B and C were treated with interferon and entecavir alone, respectively. Thechangesin biochemical, virological and serological indicatorswere evaluated at week 24 , 48 and 72, theresultswere analyzedusingthechi-squaredtest. Results: The HBsAg negative rate, HBeAg negative conversion rate and HBV DNA seroconversion rates of group A at week72 are 33.3%，50.0%，96.7%, significantly better than that of group B (10.0%，30.0%，56.7%) and group C(0%，10.0%，96.7%), P<0.05. Conclusion: The use of HBsAgtiter guided interferon plus entecavircombinationtherapy in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B patients can not only improve HBsAg negative rate and HBeAg negative conversion rate, but also reduce the recurrence rate after drug discontinuance. However, Large sample size, randomized, controlled trials are needed in the future for more definitive results.
【Key words】Chronic hepatitis B; Interferon; Entecavir; HBsAgtiter; Combinationtherapy
抗病毒治疗是慢性乙型肝炎（CHB）最重要的治疗措施，但针对不同患者，采取何种方案抗病毒治疗是我们每一位临床医生首先要考虑的问题；是单用还是联合用药？如何联合最佳？联合多长时间？如何停药复发率最低？在治疗过程中如何修改方案，以达到满意效果。这些问题都是目前研究的热点。本研究在这方面做了一些临床观察，现汇报如下：
1 资料与方法：
1.1 研究对象：所有患者为我科2013年1月--2013年7月住院或门诊患者。按照随机，双盲，平行对照的方法并结合患者意愿，把上述患者分为治疗组30例，对照组A30例，对照组B30例。所有患者均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[1]入组标准：年龄18-58岁，HBsAg阳性≥6个月，血清ALT1.3-10xU/N,HBV DNA>10 4IU/ml.代偿性肝病，无抗病毒治疗史，无合并HIV ，HCV或HDV及其他疾病，无干扰素应用禁忌症。治疗组中男20例，女10例，平均年龄 38.1±11.1岁 ，对照组A中男18例，女12例，平均年龄 38.9±10.0岁，对照组B中男19例，女11例，平均年龄 38.9±10.0岁 三组相比具有可比性。
1.2 治疗方法：A组（治疗组）采用以赛若金干扰素为基础的联合治疗方法（按GRT指导原则联合恩替卡韦），B组（对照组）单用赛若金干扰素抗病毒治疗，C组（对照组）单用恩替卡韦（ETV）治疗。三组病人均在72周后观察三组疗效并进行总结对比。A组48周后按GRT指导原则和起效主次原则进行停药，把HBsAG＜1500iu/ml，E抗原转换，DNA阴性病人，继续联合治疗半年后同时停药，把HBsAG1500∽20000iu/ml,DNA＜100iu/ml或E抗原转换病人，以那种药物起作用小就先停那类药物，然后另一种药物继续治疗。把E抗原没有转阴或HBsAG＞20000iu/ml，DNA阴性或弱阳性的病人可以换用不同基因型干扰素继续治疗半年观察治疗。治疗过程中根据患者外周血中性粒细胞计数及血子板计数调整药物剂量或相对应处理。
1.3联合治疗组路线图
1.4 HBV血清标志物HBsAg、HBeAg采用罗氏化学发光法检测。HBV DNA采用德国eppdorf荧光定量PCR法，检测下限为100IU/L,ALT应用全自动生化仪检测。
1.5 观察指标：[1]主要指标：治疗48及72周时HBsAg转阴率，HBeAg转阴率，HBV DNA转阴率(检测下限100iu/ml）。[2]次要疗效指标：治疗48周及停药12周时HBsAg，HBeAg转阴率，DNA转阴率，ALT复常率，DNA病毒突破率。
1.6 统计学分析：用统计软件SPSS11.0对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用 ± s表示，HBV DNA取数后再进行计算，采用土检验，符合偏差分布的计量资料用中位数（全距）表示，采用秩和检验。
2 结果：
2.1 治疗48周时三组患者疗效情况
三组患者治疗至48周时ALT复常率三组相比无显著性差异，DNA转阴率A和C组比B组高，HBsAg转阴率，HBeAg转阴率，治疗组明显好于两个对照组，P<0.05。差异有显著性，说明联合治疗优于单药对照治疗，见表1。
2.3 48周后治疗组按GRT方案停药，72周后停止治疗12周后，治疗组没有出现病毒学突破和生化学突破，B对照组出现病毒学突破5例（17.9%），生化学和病毒学同时突破4例（14.3%），两组相比无统计学差异，C对照组没到两年时间不敢停药。
2.6 安全性分析
三组患者有4例体重减轻均4-9kg，6例中性粒细胞下降至0.25x109/L。血小板下降至5x109/L以下，经口服药物对症治疗均好转，完成治疗疗程。1例血清白蛋白降至<30g/l以下，IFN减量至300万单位，12周后血清白蛋白恢复正常并完成疗程，未发现T3，T4升高和性功能减退现，近几年研究也证明其安全性[2，3，4]。
3 讨论
我国慢性乙型肝炎（CHB）发病率高，治疗关键是通过抗病毒治疗达到清除或长久抑制HBV复制，实现持久免疫控制，减少肝硬化或肝Ca的发生，提高生活质量。目前抗病毒治疗药物有二类作用机理不同的药物（α-干扰素和核苷类似物）。联合用药是目前研究的热点[5-9]，理想的联合方案应选择即没有交叉耐药，又可分别作用于HBV复制不同环节的药物，且药物之间具有相互协同或相互加强作用，同时，无不良反应的增加。IFNα（α-干扰素)具有免疫调节和抗病毒双重作用，一方面有提高病毒特异性或非特异性功能，另一方面，可经IFNα信号通路产生多种抗病毒蛋白作用于乙肝病毒复制，转录的多个环节。NUCs（核苷类似物）主要通过竞争性抑制HBV DNA多聚酶的活性直接抑制HBV DNA复制。IFNα优势更体现在增强机体免疫功能，而NUCs优势更体现在强效、快速抑制病毒复制[10]。因此，IFNα和Nucs联合抗病毒治疗，具有潜在的提高疗效，降低耐药发生率的理论基础。
目前国内外联合治疗方式多种、疗效不一。如：干扰素与拉米夫定的两个联合方式的报道，一是干扰素与拉米夫定的同时应用，二是，拉米夫定在干扰素应用数周前或数周后应用，这些研究均表明停药后联合治疗组与干扰素单药治疗组的HBV DNA消失率与HBeAg血清学转换率无明显差异，停用拉米夫定后均出现HBV DNA反弹[11.12]，chan等[13]的研究中，拉米夫定在干扰素应用8周后再加用，治疗结束时的病毒学应答率为60%，比既往的报道数据高（但不具体）。黄湛镰等[14]的研究中，拉米夫定在聚乙二醇干扰素α-2a治疗12周后疗效不佳的eAg阳性患者短程联合应用12周可提高HBV DNA转阴率50%，eAg转阴率38%。HBsAg转阴率4%。
本实验总结以前研究经验，结合每个患者的临床症状不同，设计个体化联合治疗路线图（GRT方案），根据治疗效果更改抑制病毒效率更强的药品，以达到满意治疗效果。通过本研究发现:用这个联合治疗路线图来治疗慢乙肝患者，其 HBsAg，HBeAg ，HBV DNA转阴率均明显升高。提高了临床指标转阴率。其可能机制是先使用的干扰素调节了机体免疫力，若DNA仍没有下降明显的患者说明其DNA池中数量太多，影响了干扰素的发挥免疫调节作用，通过最强抑制DNA复制药品（如ETV）迅速下降DNA，减少DNA池中病毒数量，更有利于激活T细胞免疫，发挥干扰素的免疫调节作用[15]，再者，停药后利用干扰素的后续作用减少了ETV停药后反弹的概率。提高应答率，但具体的机制有待进一步研究。本研究的病例较少，停药观察时间短，还有待进一步的扩大样本随机临床试验证实。
参考文献：
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基金项目：
深圳市卫人委科技计划项目（201303233）
论文作者:付小义1,朱平安1,洪玲玲2,左,右1,刘其强1
论文发表刊物:《中国慢性病预防与控制》2015年8月第2期供稿
论文发表时间:2016/3/22
标签：干扰素论文; 乙型肝炎论文; 转阴论文; 对照组论文; 患者论文; 抗病毒论文; 疗效论文; 《中国慢性病预防与控制》2015年8月第2期供稿论文;